本发明专利技术公开了一种含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪甾体皂苷苷元衍生物、其制备方法及应用，所述含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪甾体皂苷苷元衍生物的结构如式IX所示，R1、R2、R3和R4均选自H，CH3。本发明专利技术的含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪C21甾体皂苷苷元衍生物对人乳腺癌细胞(MCF-7)、宫颈癌细胞(HeLa)、肺癌细胞(A549)和肝癌细胞(HepG2)有明显的抑制作用，同时对人肾上皮细胞(293T)表现出了相当或者优于阳性对照药物Celecoxib的细胞毒性。本发明专利技术的含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪C21甾体皂苷苷元衍生物可以应用于制备抗肿瘤药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化学领域，尤其是一种含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪留体皂苷苷元 衍生物、其制备方法及应用。
技术介绍
C21留体皂苷，是从中药通关藤中经过提取分离纯化得到的留体皂苷类成分，其苷 元是由21个C原子构成的独特留体皂苷结构，因此称其为C21留体皂苷。具有C21留体皂 苷母核的化合物具有免疫调节、平喘等药理活性，在临床上已经作为药物的指标性活性成 分在临床上已经得到了较广泛的应用。 经申请人深入研宄发现，具有C21留体皂苷母核的化合物可能具有良好的抗肿瘤 的活性。当前对此类C21留体皂苷的研宄内容主要有：根据其理化性质对其进行分离纯化 和分析检测研宄、针对其母核进行结构修饰研宄、针对其结构特征进行药理活性研宄等等。 但是，现有的产物还存在生物活性和选择性较低、毒性较高等缺点。
技术实现思路
专利技术目的：一个目的是提供一种含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪留体皂苷苷元衍生 物，以解决现有技术存在的上述问题。 技术方案：一种含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪留体皂苷苷元衍生物，结构如式IX所 示，【主权项】1. 一种含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪留体皂苷苷元衍生物，其特征在于，结构如式IX所 示，% 1^、1?2、1?3和1?4均选自11，01 3。2. -种制备含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪留体皂苷苷元衍生物的方法，其特征在于，包 括如下步骤： 步骤1:依次向反应容器中加入结构如式I所示的化合物、盐酸水溶液和无水乙醇，反 应后制得结构如式II所示的化合物； 步骤2:向反应器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚络合物和结构如式II 所示的化合物，反应后获得结构如式III所示的化合物； 步骤3:向反应器中加入结构如式III所示的化合物、KOH水溶液、结构如式IV所示的 化合物和乙醇，制得结构如式V所示的化合物； 步骤4:将结构如式V所示的化合物、无水乙醇、对肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入到反 应器中，反应得到结构如式VI所示的化合物； 步骤5:将结构如式VI所示的化合物、KOH加入到甲醇、THF的混合溶液中，反应后获得 结构如式VII所示的化合物； 步骤6:把结构如式VII所示的化合物和N-甲基哌嗪加入到二氯甲烷里，混匀溶解，滴 加含有DCC/DMAP的二氯甲烷混合溶液，反应得到结构如式VIII所示的化合物； 步骤7 :向反应器中加入结构如式VIII所示的化合物、二氯甲烷，并滴加三溴化硼，制 取目标化合物；式IV~式VIII中，&、1?2、1?3和R4均选自H，CH 3。3. 如权利要求1所述的制备含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪留体皂苷苷元衍生物的方法， 其特征在于，所述步骤1和步骤2进一步为： 在室温搅拌下，依次向反应器中加入结构如式I所示的化合物、盐酸水溶液、无水乙 醇，搅拌2-3h后，回流反应7-9h，TLC跟踪反应，反应结束后，过滤，得到的固体依次用盐酸 水溶液、蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤，干燥，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇，重结晶提 纯，得到晶体状的结构如式II所示的化合物； 在冰水浴搅拌作用下，依次向反应器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚络 合物、结构如式II所示的化合物，反应20~40min后，回流反应5-7h，TLC跟踪反应，反应 结束后，过滤，得到固体依次用盐酸水溶液、蒸馏水、乙醇、蒸馏水洗涤，干燥，将得到的固体 粗产物溶于无水乙醇，重结晶提纯，得到结构如式III所示的化合物。4. 如权利要求1所述的制备含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪留体皂苷苷元衍生物的方法， 其特征在于，所述步骤3进一步为： 在室温搅拌下，依次向反应器中加入结构如式III所示的化合物、KOH水溶液、结构如 式IV所示的化合物和乙醇，继续搅拌反应3~6h后，用盐酸酸化，调节pH，过滤，得到的固 体依次用蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤，干燥后得结构如式V所示的化合物。5. 如权利要求1所述的制备含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪留体皂苷苷元衍生物的方法， 其特征在于，所述步骤4进一步为： 依次将结构如式V所示的化合物、无水乙醇、对肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入到反应 器中，室温搅拌反应20~40min后，有部分固体不溶；回流反应5-8h，TLC跟踪反应，反应结 束后，过滤，固体依次用盐酸水溶液、蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤，干燥，将得到的固体产物 溶于无水乙醇，重结晶提纯，得到结构如式VI所示的化合物。6. 如权利要求1所述的制备含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪留体皂苷苷元衍生物的方法， 其特征在于，所述步骤5进一步为： 将结构如式VI所示的化合物和KOH加入到甲醇、THF水的混合溶液中，回流反应4~ 8h，TLC跟踪反应，反应结束后，用盐酸酸化，调节pH至酸性，将溶液倒入饱和食盐水中，过 滤，固体用蒸馏水洗涤，最后真空干燥，将得到的固体溶于无水乙醇，重结晶提纯，得到结构 如式VII所示的化合物。7. 如权利要求1所述的制备含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪留体皂苷苷元衍生物的方法， 其特征在于，所述步骤6进一步为： 把结构如式VII所示的化合物和N-甲基哌嗪加入到二氯甲烷里，混匀溶解，在0±5°C 搅拌下滴加含有DCC/DMAP的二氯甲烷混合溶液，反应20~40min，在35±5°C搅拌下接着 反应6~10h，TLC跟踪反应，反应结束后，将反应液倒入饱和食盐水中，过滤，固体依次用盐 酸水溶液、蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤，干燥，将得到的固体产物溶于无水乙醇，重结晶提 纯得到结构如式VIII所示的化合物。8. 如权利要求1所述的制备含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪留体皂苷苷元衍生物的方法， 其特征在于，所述步骤7进一步为： 在-20±5°C搅拌下，依次向反应器中加入结构如式VIII所示的化合物、二氯甲烷，并 滴加三溴化硼，搅拌20~40min，室温继续反应8~12h，TLC跟踪反应，反应结束后，过滤， 固体用蒸馏水洗涤，最后真空干燥，将得到的固体溶于无水乙醇，重结晶提纯，得到晶体状 的目标化合物。9. 一种含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪留体皂苷苷元衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用， 所述含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪留体皂苷苷元衍生物的结构如式IX所示，1^、1?2、1?3和1?4均选自11，01 3。10. -种抗癌药物，其特征在于，包括结构如式IX所示的化合物及医学上可接受的载 体，【专利摘要】本专利技术公开了一种，所述含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪甾体皂苷苷元衍生物的结构如式IX所示，R1、R2、R3和R4均选自H，CH3。本专利技术的含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪C21甾体皂苷苷元衍生物对人乳腺癌细胞(MCF-7)、宫颈癌细胞(HeLa)、肺癌细胞(A549)和肝癌细胞(HepG2)有明显的抑制作用，同时对人肾上皮细胞(293T)表现出了相当或者优于阳性对照药物Celecoxib的细胞毒性。本专利技术的含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪C21甾体皂苷苷元衍生物可以应用于制备抗肿瘤药物。【IPC分类】C07J71-00, A61P35-00, A61K31-58【公开号】CN104804062【申请号】CN201510218931【专利技术人】金显友, 杨永安, 钟慧, 魏元刚 【申请人】江苏耐雀生物工程技术有限公司【公开日】2015年7月29日【申请日】2015年4月30日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪甾体皂苷苷元衍生物，其特征在于，结构如式IX所示，R1、R2、R3和R4均选自H，CH3。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：金显友，杨永安，钟慧，魏元刚，
申请(专利权)人：江苏耐雀生物工程技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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