本发明专利技术提供了具有通式[插入式(I)]的新型化合物及其药学上可接受的盐，和含有此类化合物的组合物以及使用此类化合物和组合物的方法，其中所述变量RA、下标n、环A、X2、L、下标m、X1、环D、R1和RN具有如本文所述的意义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 专利技术优先权 本申请要求2012年7月6日提交的美国临时专利申请号61/668951的优先权。该 临时申请的全部内容据此通过引用整体并入。 专利
本专利技术涉及可用于哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，并且特别是可用于 治疗钠通道-介导的疾病或病患，诸如疼痛以及与钠通道的调节相关的其它疾病和病患的 钠通道（如，NaVl. 7)的抑制剂。 引发神经、肌肉和其它电激细胞中的动作电位的电压门钠通道，跨膜蛋白为正常 的感觉、情感、思想和运动的必须组分（Catterall，W.A.，Nature(2001)，第409卷，第 988-990页）。这些通道由高度处理的a亚基组成，所述a亚基与辅助性0亚基缔合。 形成孔的a亚基对于通道功能是充足的，但是通道门的动力学和电压依赖性部分由0亚 基修饰（Goldin等，Neuron(2000)，第28卷，第365 - 368页）。电生理学记录、生化纯 化以及分子克隆已经鉴定十种不同的钠通道a亚基和四种0亚基（Yu，F.H.等，Sci. STKE(2004)，253 ;和Yu,F.H?等，Neurosci. (2003)，20:7577-85)。 当穿过可兴奋细胞质膜的电压去极化（电压依赖性门控）时，钠通道的标志包括 迅速激活和失活以及钠离子穿过蛋白结构固有的传导孔的有效的且选择性传导（Sato,C. 等，Nature(2001)，409:1047 - 1051)。在负的膜电位或超极化膜电位处，钠通道闭合。在膜 去极化之后，钠通道迅速打开，然后失活。通道仅在开启状态传导电流，并且，一旦失活，不 得不回至静息状态，在它们重新开启之前，膜超极化是喜爱的（favoured)。不同的钠通道亚 型在它们激活和失活的电压范围内以及其激活和失活动力学中变化。 已经对钠通道的蛋白家族进行了广泛研宄并且示出参与许多重要的身体功 能。在该领域中的研宄已经鉴定出在通道功能和活性中产生主要变化的a亚基的变 体，所述变化可最终导致主要的病理生理学病患。该蛋白家族的成员表示为NaVl.x，其 中x= 1 至 9。NaVl. 1 和NaVl. 2 在大脑中高度表达（Raymond,C.K?等，J.Biol.Chem. (2004)，279(44) :46234-41)并且对正常的大脑功能是重要的。人体中NaVl. 1的一些功 能缺失突变导致癫痫，显然是因为许多这些通道在抑制性神经元中表达（Yu，F.H.等，Nat Neurosci(2006)，9 (9)，1142-9)。因此，阻断CNS中的NaVl. 1可能产生相反效果，因为其可 产生超兴奋性。然而，NaVl. 1也在周围神经系统表达并且阻断可能获得止痛活性。NaVl. 3主要在胎儿的中枢神经系统中表达。其在周围神经系统中以极低的水 平表达或根本不表达，但是在神经系统损伤之后，在大鼠的背角感觉神经元中表达上调 (Hains，B.D?等，J.Neurosci. (2003) ,23 (26): 8881-92)。因此，在神经损伤之后，其为用于 治疗疼痛的可诱导靶标。NaVl. 4主要在骨豁肌中表达（Raymond,C.K?等，op.cit.)。已经示出该基因的突 变对肌肉功能（包括麻痹）具有深远影响（TamaokaA.，Intern.Med. (2003)，（9) : 769-70)。NaVl. 5主要在心肌细胞中表达（Raymond,C.K?等，op.cit.)，包括心房、心室、窦 房结、房室结和心脏浦肯野纤维。心脏动作电位的迅速升支和通过心脏组织的迅速脉冲传 导由于NaVl. 5的开启。NaVl. 5功能的异常可导致多种心律失常的形成。人体NaVl. 5的突 变导致多种心律不齐综合征，包括，例如，长QT3 (LQT3)、Brugada综合征（BS)、遗传性心脏 传导缺陷、突发性猝死综合征（SUNDS)和婴儿猝死综合征（SIDS) (Liu,H.等，Am.J.Pharma cogenomics(2003)，3 (3) : 173-9)。已经将钠通道阻断剂治疗广泛用于治疗心律失常。NaVl. 6为遍及中枢神经系统和周围神经系统中发现的广泛分布的电压门钠通道。 其在有髓神经元的郎氏（Ranvier)结中以高密度表达（Caldwell,J.H.等，？1~〇(3.似七1. Acad.Sci.USA(2000)，97(10):5616-20)。NaVl. 7为由基因SCN9A编码的河豚毒素敏感性电压门钠通道。人体NaVl. 7 首次克隆自神经内分泌细胞（Klugbauer，N.等，1995EMB0J.，14 (6) : 1084-90.)，大鼠 NaVl. 7 克隆自嗜铬细胞瘤PC12 细胞系（Toledo-Aral,J.J?等，？1'〇(：.恥七1]〇3(1.5(^. USA(1997) ,94:1527 - 1532)和克隆自大鼠背根神经节（Sangameswaran，L.等，（1997)，工 Biol.Chem.，272 (23) : 14805-9)。NaVl. 7主要在周围神经系统，特别是伤害感受器和嗅觉神 经元以及交感神经神经元中表达。已经示出NaVl. 7的抑制或阻断产生止痛活性。在主要为 疼痛的感觉神经元的亚型中敲除NaVl. 7表达产生对炎性痛的抗性（Nassar等，op.cit.)。 同样地，人体中功能突变的缺失导致先天性痛觉丧失（CIP)，其中个体对炎症性疼痛和神经 性疼痛均具有抗性（Cox，J.J?等，Nature(2006) ;444:894_898;Goldberg，Y.P?等，Clin. Genet. (2007) ;71:311-319)。相反地，已经在两种人体可遗传的疼痛病患，原发性红斑性 肢痛症和家族性直肠痛中建立于NaVl. 7中的获得功能突变（Yang，Y.等，J.Med.Genet. (2004)，41 (3) : 171-4)。另外，对通道门控的时间和电压依赖性具有非常轻微效果的单核苷 酸多态性（R1150W)对痛知觉具有大的效果（Estacion，M.等，2009.AnnNeurol66:862-6 ; Reimann，F?等，ProcNatlAcadSciUSA(2010), 107:5148-53)。约 10%的患有多种疼 痛病患的患者具有赋予对疼痛较大敏感性的等位基因并且因此更可能响应于NaVl. 7的阻 断。因为NaVl. 7在感觉神经元和交感神经神经元两者中表达，所以可以预期增强的痛知觉 将伴有心血管异常诸如高血压，但是未报道相关性。因此，CIP突变和SNP分析均表明人类 疼痛响应对NaVl. 7电流的变化比自主神经功能的干扰更加敏感。 NaVl. 8主要在周围神经系统的感觉神经节，诸如背根神经节中表达（Raymond,C. K.等，op.cit.)。不存在针对NaVl. 8的鉴定的人类突变，其产生改变的疼痛响应。NaVl. 8 不同于大多数神经元的NaV，因为其对通过河豚毒素的阻断不敏感。因此，可用河豚毒素通 过该通道进行分离所述电流。这些研宄已经示出在一些背根神经节神经元中大部分的总钠 电流为NaVl. 8 (Blair,N.T?等，JNeurosci(2002) ,22:1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中在式I中：R1选自‑NR1AR1B、‑X1R‑NR1AR1B、‑X1R‑OR1A、包含1至4个氮原子的5‑10元杂芳基环和包含1至3个氮原子的4‑10元C‑连接的杂环烷基；R1A和R1B各自独立地选自氢、C1‑8烷基、‑C(＝Y1)ORR1C、‑C(＝Y1)RR1C、‑C(＝Y1)N(RR1C)2、‑(X1R)0‑1Rx和C1‑8烷氧基；或R1A和R1B任选地组合以形成任选地包含1至3个选自N、O和S作为环顶点的额外杂原子的4‑10元杂环；RR1C选自C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、C3‑8环烷基、C2‑7杂环烷基、苯基、苄基和5‑6元杂芳基；X1R独立地选自C1‑4亚烷基、C1‑4杂亚烷基、C2‑4亚烯基和C2‑4亚炔基，其中X1R任选地被一个或多个选自氧代和硫代的基团取代；Y1独立地为O或S；Rx独立地选自6‑10元芳基、5‑10元杂芳基、C3‑8环烷基和C2‑7杂环烷基；并且其中R1任选进一步被1至5个独立地选自C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、C3‑8环烷基‑(X1R)0‑1‑、C3‑8杂环烷基‑(X1R)0‑1‑、6‑10元芳基‑(X1R)0‑1‑、5‑10元杂芳基‑(X1R)0‑1‑、F、Cl、Br、I、‑CN、‑NO2、‑(X1R)0‑1NRR1aRR1b、‑(X1R)0‑1ORR1a、‑(X1R)0‑1SRR1a、‑(X1R)0‑1N(RR1a)C(＝Y1)ORR1c、‑(X1R)0‑1OC(＝O)N(RR1a)(RR1b)、‑(X1R)0‑1N(RR1a)C(＝O)N(RR1a)(RR1b)、‑(X1R)0‑1C(＝O)N(RR1a)(RR1b)、‑(X1R)0‑1N(RR1a)C(＝O)RR1b、‑(X1R)0‑1C(＝O)ORR1a、‑(X1R)0‑1OC(＝O)RR1a、‑(X1R)0‑1‑P(＝O)(ORR1a)(ORR1b)、‑(X1R)0‑1S(O)1‑2RR1c、‑(X1R)0‑1S(O)1‑2N(RR1a)(RR1b)、‑(X1R)0‑1N(RR1a)S(O)1‑2N(RR1a)(RR1b)和‑(X1R)0‑1N(RR1a)S(O)1‑2(RR1c)的取代基取代；RR1a和RR1b各自独立地选自氢、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基‑C1‑8烷基、C3‑8环烷基‑C1‑8烷氧基、四氢化萘、苯基、苯基‑C1‑8烷基、苯基‑C1‑8烷氧基、5‑6元杂芳基、5‑6元杂芳基‑C1‑8烷基、5‑6元杂芳基‑C1‑8烷氧基、3‑7元杂环烷基、3‑7元杂环烷基‑C1‑8烷基、3‑7元杂环烷基‑C1‑8烷氧基；或RR1a和RR1b与它们连接的氮一起形成吗啉代、哌啶子基或哌嗪基环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自C1‑8烷基、卤基、羟基、C1‑8烷基氨基、C1‑8二烷基氨基、C1‑8卤代烷基和C1‑8羟基烷基的基团取代；RR1c选自C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基‑C1‑8烷基、C3‑8环烷基‑C1‑8烷氧基、四氢化萘、苯基、苯基‑C1‑8烷基、苯基‑C1‑8烷氧基、5‑6元杂芳基、5‑6元杂芳基‑C1‑8烷基、5‑6元杂芳基‑C1‑8烷氧基、3‑7元杂环烷基、3‑7元杂环烷基‑C1‑8烷基、3‑7元杂环烷基‑C1‑8烷氧基；RN为氢、C1‑4烷基或C1‑4卤代烷基；D1为N或C(RD1)；D3为N或C(RD3)；RD1、RD2、RD3和RD4各自独立地选自H，F，Cl，Br，I，‑CN，C1‑8烷基，C1‑8卤代烷基，C1‑8烷氧基，C3‑8环烷基，C2‑7杂环烷基，苯基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5‑6元杂芳基，其中所述5‑6元杂芳基进一步任选被1至3个选自F、Cl、Br、I、‑CN、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基和C1‑4烷氧基的取代基取代；L为选自C1‑4亚烷基、C2‑4亚烯基、C2‑4亚炔基和C1‑4杂亚烷基的连接子，其中L任选地被1至3个独立地选自＝O、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基和C1‑4酰基的取代基取代；所述下标m表示整数0或1；X1和X2各自独立地选自不存在、‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑‑N(H)‑和‑N(Rx1)‑，其中Rx1为C1‑8烷基、C1‑8酰基或‑S(O)2(C1‑8烷基)，并且其中如果所述下标m为0，则X1或X2中的一者不存在；所述下标n为0至5的整数；A环表示包含1至3个选自N、O和S的杂原子的6‑10元芳基或5‑10元杂芳基；RA，在每次出现时，独立地选自H、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、C3‑8环烷基‑(XRA)0‑1、C3‑8卤代环烷基‑(XRA)0‑1、C1‑8氰基烷基、C1‑8羟基烷基、C3‑8环烷基‑C1‑8烷基、F、Cl、Br、I...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·M·德恩哈特，S·乔达里，T·福肯，M·E·格里姆伍德，I·W·赫米恩，B·萨菲纳，D·P·萨瑟琳，
申请(专利权)人：基因泰克公司，泽农医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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