含有金刚烷基的磺酰胺衍生物及药剂学上可接受的其盐制造技术

本发明专利技术涉及由以下化学式1表示的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上可接受的其盐。上述磺酰胺衍生物抑制11β-羟类固醇脱氢酶1的活性，从而在治疗由11β-羟基类固醇脱氢酶1介导的各种疾病方面非常有用。化学式1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有金刚烷基的磺酰胺衍生物及药剂学上可接受的其盐
本专利技术涉及含有金刚烷的磺酰胺衍生物及药剂学上能够接受的其盐，以及包含它们的药剂学组合物。
技术介绍
最近，伴随着环境变化，由饮食生活及生活习惯的变化引起的肥胖、血糖异常、高血压、高血脂及重复此类多个危险因子的代谢综合征患者在全世界范围内逐渐增多，并逐渐遍布全世界。而这些将肥胖，尤其是内脏肥胖、2型糖尿病、高脂血脂症、高血压、动脉硬化症、动脉性心脏疾病及最终的慢性肾衰竭作为特征（C.T.Montagueet.al.，diabetes，49，883-888（2000））。糖皮质激素（Glucocorticoid）及11β-羟基类固醇脱氢酶1（11β-HSD1，11β-hydroxysteroiddehydrogenasetype1）在脂肪间质细胞分化为成熟的脂肪细胞方面公知为重要因子。在肥胖患者的内脏间质细胞中，11β-羟基类固醇脱氢酶1信使核糖核酸（mRNA，MessageRibonucleicAcid）的水准与皮下组织相比较，得到增加，并且，转基因小鼠的脂肪组织中的11β-羟基类固醇脱氢酶1的超表达与脂肪组织、内脏肥胖、胰岛素敏感性、2型糖尿病、高脂血症及贪食症中的皮质甾酮（Corticosterone）的增加相关（H.Masuzakiet.al.，Science，294，2166-2170（2001））。因此，看得出11β-羟基类固醇脱氢酶1主要干预内脏肥胖及代谢综合征的发达。作为糖皮质激素的皮质醇（cortisol）对糖皮质激素受体以非常强的亲和力相结合。它们之间的结合对多种基因的转录进行激活，而由此减少胰岛素的分泌，从而在胰岛素信号传导方面存在问题，并引发肝中的糖质新生（gluconeogenesis），增加脂肪细胞的分化，最终引发包括糖尿病的多种代谢性疾病。羟化类固醇脱氢酶（hydroxysteroiddehydrogenase；HSDs）存在很多种类，羟化类固醇脱氢酶将类固醇激素转换为类固醇激素的非活性代谢产物，从而调节类固醇激素的占有及激活（Nobeletal.，Eur.J.Biochem.，268:4113-4125（2001））。即，11β-羟基类固醇脱氢酶1是将可的松（cortisone）转换为皮质醇的酶，并且，11β-羟基类固醇脱氢酶2（11β-HSD2）是将皮质醇转换为可的松的酶。作为同种型（isoform）1的11β-羟基类固醇脱氢酶1在肝、脂肪组织、脑、肺及其他糖皮质激素组织中广泛表达，相反，作为同种型2的11β-羟基类固醇脱氢酶2的表达只在如肾脏、肠及胎盘等盐皮质激素（mineralocorticoid）受体的组织中进行有限的表达。此时，11β-羟基类固醇脱氢酶2的抑制与高血压之类的严重的副作用相关。抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1，从而减少脂肪间质细胞的分化，并增加脂肪间质细胞的增殖。并且，糖皮质激素的缺乏（肾上腺切除术）会增进用于促进食欲不振及减轻体重的胰岛素及瘦蛋白的能力，而这一功效会通过投用糖皮质激素来逆转（P.M.Stewartet.al.，TrendsEndocrin.Metabol，13，94-96（2002））。过度的皮质醇与包括糖尿病、肥胖、血脂障碍（dyslipidemia）、胰岛素的抗性及高血压的多个障碍相关。若投用11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂，则在靶组织中降低皮质醇及其他11β-羟基类固醇的水准，由此降低过量皮质醇及其他11β-羟基类固醇的效果。因此，11β-羟基类固醇脱氢酶1是与通过糖皮质激素作用的减少来缓解的多个障碍相关的潜在治疗靶，并且，11β-羟基类固醇脱氢酶1的抑制能够用于预防、治疗或调节如糖尿病、肥胖、高血压或血脂障碍等异常高水准的皮质醇及由其他11β-羟基类固醇介导的疾病。如同降低皮质醇水准一样，在脑中抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1活性也能在治疗或缓解不安、忧郁、认知障碍（cognitiveimpairment）或年龄-相关认知功能障碍方面非常有用（Seckl，etal.，Endocrinology，142:1371-1376（2001））。皮质醇是公认的重要抗炎激素，且在肝中起到针对胰岛素作用的拮抗剂的作用，使得胰岛素敏感性减少，从而在肝中提升葡萄糖的水准，增加糖质新生。已经受损的具有葡萄糖抗性（glucosetolerance）的患者在存在异常高水准的皮质醇时，引发2型糖尿病发病的可能性更高（Longetal.，J.Exp.Med.，63:465-490（1936）；Houssay，Endocrinology，30:884-892（1942））。并且，也证明了11β-羟基类固醇脱氢酶1对肝中的葡萄糖的生产及局部糖皮质激素效果的调节起重要作用（Jamiesonetal.，J.Endocrinol.，165:685-692（2000））。文献（Walker，etal.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，80:3155-3159（1995））中的报告指出，通过投用非特异性11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂生胃酮（carbenoxolone），能够改善人类的肝胰岛素敏感性。并且，在糖尿病治疗中11β-羟基类固醇脱氢酶1的推断的作用机理得到利用小鼠及大鼠实施的多种实验结果的支持。此类研究结果显示，肝葡萄糖生产中的重要的两个酶，即，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK，phosphoenolpyruvatecarboxykinase）及葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的活性和mRNA的水准因11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂的投用而被减少。并且显示出，血糖水准及肝葡萄糖生产在11β-羟基类固醇脱氢酶1剔除（knockout）小鼠中被减少。通过利用此类小鼠的剔除模型收集的追加数据，基础水准的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶及葡萄糖-6-磷酸酶与糖皮质激素独立进行调节，从而确认为11β-羟基类固醇脱氢酶1的抑制不会引起低血糖症（Kotelevtsevetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.，94:14924-14929（1997））。因此，投用治疗有效量的11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂对糖尿病，尤其对非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM，2型糖尿病）症状的治疗、调节及缓解有效，而规律性地投用治疗有效量的11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂推迟或预防糖尿病，尤其是人类的糖尿病的发病。由皮质醇水准的增加引起的效果在患有库欣综合征（Cushing'sSyndrome）的患者中能够观察到，这是一种将血流内高度水准的皮质醇作为特征的代谢疾病。库欣综合征患者常常引发非胰岛素依赖性糖尿病。高度水准的皮质醇与肥胖相关，而这是由基于皮质醇的肝内糖质新生的增加而产生。腹部肥胖与类似葡萄糖抗性、糖尿病、高胰岛素血症、高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia）、高血压、极低密度脂蛋白（VLDL，Verylowdensitylipoprotein）上升及高密度脂蛋白（HDL，high-densitylipoprotein）减少之类的代谢综合征的其他因子有密切相关（Montagueetal.，diabetes，49:883-888（2000））。据报道，前脂肪细胞（pre-adipocyt本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐，其特征在于，上述磺酰胺衍生物由以下化学式1来表示：化学式1在上述化学式中，R1表示H、C1‑C6烷基、氰基C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、非取代的苄基或者由卤素、C1‑C6烷基或OCX3（X为卤素）取代的苄基、苯基乙基、C1‑C6烷氧基羰基、苯基乙酰基、萘基、或卤素、C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、C1‑C6烷氧基、CX3（X为卤素）、OCX3（X为卤素）、氰基、硝基或5元～10元环的芳基或由杂芳基取代的5元～10元环的芳基；R2及R3分别独立表示C1‑C6烷基、或C2‑C6烯基，或者R2及R3形成环结构，上述环结构为或R4及R5分别独立表示H、或C1‑C6烷基；R6表示H、OH、COOR7、或CONR7R7；R7表示H、或C1‑C6烷基；N表示1～3的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.03.31 KR 10-2011-0029829;2012.01.13 KR 10-2011.含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或其药剂学上能够接受的盐，其中所述衍生物选自包含如下衍生物的组中：(2)N-(金刚烷-2-基)-2-(1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺；(44)4-(2-(6-(4-氟苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺；(59)4-(2-(6-(2-氟苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺；(60)4-(2-(1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺；(69)4-(2-(6-(3-氟苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺；(88)4-(2-(1，1-二氧化-6-(2，4，6-三氯苯基)-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺(E)；(89)4-(2-(1，1-二氧化-6-(2，4，6-三氟苯基)-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺；(122)4-(2-(1，1-二氧化-7-(2，4，6-三氯苯基)-1，2，7-硫代苯二氮草-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺；(123)4-(2-(甲基(N-甲基-N-(2，4，6-三氯苯基)氨基磺酰基)氨基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺；(124)4-(2-(1，1-二氧化-5-(2，4，6-三氯苯基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺；(128)4-(2-(3-甲基-1，1-二氧化-6-(2，4，6-三氯苯基)-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺；(156)4-(2-(4-甲基-1，1-二氧化-6-(2，4，6-三氯苯基)-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺；(175)4-(2-(4-亚甲基-1，1-二氧化-6-(2，4，6-三氯苯基)-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺；(176)4-(2-(6，6-二氧化-7-(2，4，6-三氯苯基)-6-硫代-5，7-二氮杂螺环[2.5]辛烷-5-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺；(177)4-(2-(4，4-二甲基-1，1-二氧化-6-(2，4，6-三氯苯基)-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺；(183)4-(2-(6-(2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚...

【专利技术属性】
技术研发人员：金奇映，安镇熙，姜昇圭，李相达，裴明爱，安省勋，金憘炼，郑元勋，姜南淑，
申请(专利权)人：韩国化学研究院，
类型：发明
国别省市：韩国;KR