长效β2受体激动剂维兰特罗的合成新方法技术

本发明专利技术公开了长效β2受体激动剂维兰特罗的合成新方法。本发明专利技术提供了长效β2受体激动剂维兰特罗的一种全新的合成方法。该方法采用先生成西弗碱，再还原的思路，有效地避免了现有工艺的苛刻反应条件（如无水反应）、昂贵试剂等缺点，同时该方法原料易得，路线更短，收率更高，更具有市场竞争力。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药合成工艺
，具体是涉及一种合成维兰特罗（Vilanterol) 的合成新方法。
技术介绍
慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease, C0PD)以气流不完 全受限并呈进行性加重为特征，已成为导致患者死亡的第五大病因，而积极控制症状、改善 肺功能是该病治疗的重要目标。目前，用来缓解coro患者症状的药物主要为需每日2次用 药的福莫特罗和沙美特罗等长效β2受体激动剂。 Vilanterol是一种长效β 2肾上腺素受体激动药（LABA)，体外试验显示，其功能 选择性与沙美特罗相似。β 2肾上腺素受体激动药(包括Vilanterol)药理作用至少部分 因其刺激细胞内腺苷酸环化酶，这种酶可促进腺苷三磷酸（ATP)转化为环腺苷酸（cAMP)。 cAMP升高可松弛支气管平滑肌并抑制细胞(尤其是肥大细胞）中速发型超敏反应介质的释 放。 美国FDA于2013年5月中旬批准由葛兰素史克和Theravance两家公司联合开发 的复方干粉吸入剂Breo Ellipta(肾上腺皮质激素氟替卡松IOOug +长效β 2受体激动剂 维兰特罗25ug)，每日1次用于慢性阻塞性肺病（C0PD)，包括支气管炎和肺气肿的长期维 持治疗。此次Breo Ellipta的获准是基于涉及7700名中至重度COro患者的若干项临床 试验阳性结果。其中，在410名患者中进行的一项小型试验显示，与安慰剂组相比，本品治 疗组受试者的1秒钟用力呼气容积（FEVl)提高了 173~209ml。其他试验则显示，与安慰 剂组比较，本品治疗组中coro严重发作次数减少20%的受试者比例显著更高，而减少35% 的比例虽有所提高，但无显著性差异。 由于维兰特罗（Vilanterol)选择性高的作用机理及其较好的疗效与较少的副作 用，因而具有很好的市场前景。 下式为维兰特罗（Vilanterol)的结构。【主权项】1. 一种合成维兰特罗(化合物1)的新工艺其中化合物1为维兰特罗（Vilanterol)，具体操作步骤如下： 1) 化合物4与化合物3反应，得到化合物2 ; 2) 化合物2在酸性条件下去保护得到维兰特罗。2. 根据权利要求1的方法，在1)步骤中所用的化合物4中的L为一般性离去基团，如 氯、溴、碘、烷基磺酸酯、芳香基磺酸酯等，本专利技术优选溴原子。3. 根据权利要求1的方法，在1)步骤中所用的溶剂有酰胺类溶剂如DMF等、砜类或亚 砜类溶剂如DMSO等、低级醇、氯代烃如二氯甲烷、氯仿等、醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环 等、乙腈、酯类溶剂如乙酸乙酯等、芳香烃类如甲苯、氯苯等或者几种溶剂的混合物、非质子 性极性溶剂与水的混合物等，本专利技术优先选择DMF。4. 根据权利要求1的方法，在1)步骤中所用的碱有叔胺类有机碱如三乙胺、DIPEA、 N-甲基吗啉等，无机碱如碳酸钠、碳酸钾等，本专利技术优先选择碳酸钾或三乙胺。5. 根据权利要求1的方法，在1)步骤中的反应温度为-20°C到溶剂回流温度间，本发 明优选室温25-30°C作为反应温度。6. 根据权利要求1的方法，在2)步骤中所用的溶剂有低级醇、水、醚类溶剂如四氢呋 喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚等、酰胺类溶剂如DMF等、二甲亚砜等或者几类 溶剂的混合溶剂，本专利技术优先选择水。7. 根据权利要求1的方法，在2)步骤中所用的酸可以是有机酸如醋酸、丙酸、酒石酸、 柠檬酸等，或者无机酸如盐酸、硫酸、磷酸等，本专利技术优先选择醋酸， 醋酸在水中的比例为0-100%之间，本专利技术优先选择2:1。8.根据权利要求1的方法，在2)步骤中的反应温度为-20°C到溶剂回流温度间，本发 明优选室温25-30°C作为反应温度。【专利摘要】本专利技术公开了。本专利技术提供了长效β2受体激动剂维兰特罗的一种全新的合成方法。该方法采用先生成西弗碱，再还原的思路，有效地避免了现有工艺的苛刻反应条件（如无水反应）、昂贵试剂等缺点，同时该方法原料易得，路线更短，收率更高，更具有市场竞争力。【IPC分类】C07C217-08, C07C213-08, C07C213-00【公开号】CN104744270【申请号】CN201310729837【专利技术人】付清泉, 岳利剑, 林强, 邹涛, 周平, 赵茂先, 秦艳 【申请人】成都伊诺达博医药科技有限公司【公开日】2015年7月1日【申请日】2013年12月26日本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成维兰特罗（化合物1）的新工艺    本专利技术合成路线如下：其中化合物1为维兰特罗(Vilanterol)，具体操作步骤如下：1）化合物4与化合物3反应，得到化合物2；2）化合物2在酸性条件下去保护得到维兰特罗。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：付清泉，岳利剑，林强，邹涛，周平，赵茂先，秦艳，
申请(专利权)人：成都伊诺达博医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51