一种艾拉司群的制备方法技术

本发明专利技术医药合成技术领域，具体涉及一种艾拉司群的制备方法

【技术实现步骤摘要】
一种艾拉司群的制备方法


[0001]本专利技术医药合成
，具体涉及一种艾拉司群的制备方法
。

技术介绍

[0002]Elacestrant(
中文名：艾拉司群或依拉司群
)
，是
Radius
公司研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂
(SERD)。2021
年
10
月
20
日，
Menarini/Radius
联合宣布艾拉司群针对
ER+/HER2
‑
晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的获得了积极阳性结果
。2023
年1月
27
日，
FDA
批准
Elacestrant(
艾拉司群，
Orserdu)
用于既往接受过至少一次内分泌治疗后疾病进展的
ER+、HER2
‑
、ESR1
突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者
。Elacestrant
分子量为
458.65
，分子式为
C
30
H
38
N2O2其结构式如下，
[0003][0004]目前对于艾拉司群的制备方法报道较少，原研公司专利
CN113348163A
报道了如下合成路线：以7‑
苄氧基
‑3‑
溴
‑
1,2
‑
二氢萘
(CAS
：
722536
‑
73
‑4，化合物
a)
为起始物料，经钯催化下发生
Miyaura
硼化反应，随后与化合物
c
发生
Suzuki
‑
Miyaura
偶联反应，“一锅法”制备得到化合物
d
，再经氢氧化钯碳还原双键，盐酸水解得到化合物
f
，经
D
‑
(+)
‑
二苯甲酰酒石酸成盐后手性拆分得到绝对构型化合物
g
，再与化合物
h
发生还原胺化反应，硼氢化钠还原羰基得到艾拉司群目标产物
。
[0005][0006]然而，上述合成路线反应步骤较多，这不利于合成的总收率和工艺的成本，这限制了其在药物合成领域的广泛应用
。
总之，目前艾拉司群的制备方法研究较少，且现有的工艺仍然存在较多缺点
。
因此，研究一种高收率
、
高纯度
、
合成步骤短的艾拉司群的制备方法具有重要意义
。

技术实现思路

[0007]针对现有技术的问题，本专利技术目的在于提供一种艾拉司群的制备方法
。
[0008]一种艾拉司群的制备方法，包括如下步骤：
[0009][0010]步骤1，式
I
化合物经手性拆分得到式
II
化合物；
[0011]步骤2，式
II
化合物与式
III
化合物经还原胺化得到式
IV
化合物，其中，
PG
为保护基；
[0012]步骤3，式
IV
化合物进行保护基脱保护，得到式
V
化合物；
[0013]步骤4，式
V
化合物与乙醛经还原胺化，得到目标化合物艾拉司群
。
[0014]优选的，步骤1中，所述手性拆分的拆分剂选自
D
‑
(+)
‑
二苯甲酰酒石酸或
L
‑
(
‑
)
‑
二对甲基苯甲酰酒石酸；
[0015]和
/
或，所述手性拆分的溶剂选自乙腈
、
二氯甲烷
、
乙酸乙酯
、
丙酮
、
四氢呋喃或2‑
甲基四氢呋喃中的至少一种；
[0016]和
/
或，所述手性拆分的反应温度为
50
‑
80℃
；
[0017]和
/
或，所述式
I
化合物与拆分剂的用量比例为摩尔比
1:0.45
～
0.55。
[0018]优选的，步骤1中，所述手性拆分的拆分剂选自
D
‑
(+)
‑
二苯甲酰酒石酸，所述式
I
化合物与
D
‑
(+)
‑
二苯甲酰酒石酸反应生成
D
‑
(+)
‑
二苯甲酰酒石酸盐溶解在溶剂中后，与碱反应，得到式
II
化合物；
[0019]所述碱选自碳酸钠
、
碳酸氢钠
、
碳酸钾或碳酸氢钾中的至少一种；
[0020]用于溶解所述
D
‑
(+)
‑
二苯甲酰酒石酸盐的溶剂选自甲醇
、
乙醇或水中的至少一种
。
[0021]优选的，步骤1中，所述手性拆分的溶剂选自乙腈和二氯甲烷的混合溶剂，所述手性拆分的反应温度为
65℃
，所述式
I
化合物与拆分剂的用量比例为摩尔比
1:0.5。
[0022]优选的，步骤2中，所述保护基选自叔丁氧羰基
、
苄氧羰基
、
苄基或对甲氧基苄基；
[0023]和
/
或，所述还原胺化的还原剂选自硼氢化钠
、
三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的至少一种；
[0024]和
/
或，所述还原胺化在助剂作用下进行，所述助剂选自乙酸或盐酸中的至少一种；
[0025]和
/
或，所述还原胺化的溶剂选自甲醇
、
乙醇
、
四氢呋喃
、
二氯甲烷
、
乙腈或二氯乙烷中的至少一种；
[0026]和
/
或，所述还原胺化的反应温度为
40
～
60℃
；
[0027]和
/
或，所述式
II
化合物与式
III
化合物的用量比例为摩尔比
1:1
～2；
[0028]和
/
或，所述式
II
化合物与还原剂的用量比例为摩尔比
1:1
～4；
[0029]和
/
或，所述式
II
化合物与助剂的用量比例为摩尔比
1:0
～
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种艾拉司群的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1，式
I
化合物经手性拆分得到式
II
化合物；步骤2，式
II
化合物与式
III
化合物经还原胺化得到式
IV
化合物，其中，
PG
为保护基；步骤3，式
IV
化合物进行保护基脱保护，得到式
V
化合物；步骤4，式
V
化合物与乙醛经还原胺化，得到目标化合物艾拉司群
。2.
按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述手性拆分的拆分剂选自
D
‑
(+)
‑
二苯甲酰酒石酸或
L
‑
(
‑
)
‑
二对甲基苯甲酰酒石酸；和
/
或，所述手性拆分的溶剂选自乙腈
、
二氯甲烷
、
乙酸乙酯
、
丙酮
、
四氢呋喃或2‑
甲基四氢呋喃中的至少一种；和
/
或，所述手性拆分的反应温度为
50
‑
80℃
；和
/
或，所述式
I
化合物与拆分剂的用量比例为摩尔比
1:0.45
～
0.55。3.
按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述手性拆分的拆分剂选自
D
‑
(+)
‑
二苯甲酰酒石酸，所述式
I
化合物与
D
‑
(+)
‑
二苯甲酰酒石酸反应生成
D
‑
(+)
‑
二苯甲酰酒石酸盐溶解在溶剂中后，与碱反应，得到式
II
化合物；所述碱选自碳酸钠
、
碳酸氢钠
、
碳酸钾或碳酸氢钾中的至少一种；用于溶解所述
D
‑
(+)
‑
二苯甲酰酒石酸盐的溶剂选自甲醇
、
乙醇或水中的至少一种
。4.
按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述手性拆分的溶剂选自乙腈和二氯甲烷的混合溶剂，所述手性拆分的反应温度为
65℃
，所述式
I
化合物与拆分剂的用量比例为摩尔比
1:0.5。5.
按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述保护基选自叔丁氧羰基
、
苄氧羰基
、
苄基或对甲氧基苄基；和
/
或，所述还原胺化的还原剂选自硼氢化钠
、
三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的至少一种；和
/
或，所述还原胺化在助剂作用下进行，所述助剂选自乙酸或盐酸中的至少一种；和
/
或，所述还原胺化的溶剂选自甲醇
、
乙醇
、
四氢呋喃
、
二氯甲烷
、
乙腈或二氯乙烷中的至少一种；和
/
或，所述还原胺化的反应温度为
40
～
60℃
；和
/
或，所述式
II
化合物与式
III
化合物的用量比例为摩尔比
1:1
～2；和
/
或，所述式
II
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王婷，朱茵，袁书清，刘豪，王建，
申请(专利权)人：成都伊诺达博医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：