一种盐酸左沙丁胺醇的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种一锅法制备盐酸左沙丁胺醇的制备方法。以5

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸左沙丁胺醇的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成路线设计领域，具体涉及一种盐酸左沙丁胺醇的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸左沙丁胺醇是美国Sepracor Inc.公司公司研制，左旋沙丁胺醇为β2‑
肾上腺素受体激动剂，主要激动呼吸道平滑肌上的β2‑
肾上腺素受体，导致腺苷酸环化酶激活，增加细胞内的3,5
‑
环
‑
磷酸腺苷(cAMP)的浓度。cAMP的增加激活蛋白激酶A，蛋白激酶A抑制肌球蛋白磷酸化并降低细胞内钙离子浓度，舒张平滑肌。左旋沙丁胺醇可舒张从气管到终末细支气管的所有气道平滑肌。
[0003]左旋沙丁胺醇是沙丁胺醇的单一旋光异构体，药效是右旋沙丁胺醇的80倍，副作用减少，疗效也有进一步提高，左旋沙丁胺醇只需消旋体1/4的剂量便可产生相同的疗效，1/2剂量时，其作用优于消旋体。在慢性阻塞性肺疾病中，左旋沙丁胺醇的促炎症反应作用比沙丁胺醇弱。
[0004]对于左旋沙丁胺醇的合成，主要有不对称合成和拆分法2类。不对称合成法虽然收率较高，但是手性催化剂或辅基价格昂贵且光学纯度非常低，后续往往需要多次精制才能得到手性纯度较高的目标产物，不具有成本优势。而化学拆分法虽然收率较低，但是操作简便，产物光学纯度高，更适合大规模工业化生产，因此选用拆分法制备盐酸左沙丁胺醇更容易在目前的条件下进行工业化大规模生产。
[0005]A.Vanoost、L.Petit等人(Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126)报道以5
‑
乙酰水杨酸甲酯为原料，与溴化苄反应进行羟基保护，经过氢溴酸/DMSO氧化后与叔丁胺形成Schiff碱，再经过硼氢化钠和红铝的两次还原后得到氧苄基沙丁胺醇。
[0006][0007]该合成路线使用的氢溴酸/DMSO氧化体系反应过程中会产生二甲硫醚，该气体具有恶臭气味，具有一定的环境和人身的危害性。并且，多步工序使用了多种不同的反应溶剂，每一反应步骤均需要分离纯化；前后使用到两种不同的还原剂进行氧苄基沙丁胺醇的还原制备，生产周期长，能耗高，“三废”产生量大，总收率特别低，导致生产成本非常高，不适于工业化生产。
[0008]陈飞亚等人(左旋沙丁胺醇的合成工艺改进及有关物质研究，中南药学，2017，15(10)：13768
‑
1382))报道了使用沙丁胺醇前体化合物，再经L
‑
酒石酸拆分后经碱游离，加盐酸脱保护制得盐酸左旋沙丁胺醇的方案，但该路线收率较低。
[0009][0010]美国专利US5545745(Enantioselective Preparation of Optically Pure Albuterol)报道了使用D
‑
二苯甲酰酒石酸、D
‑
对甲基苯甲酰酒石酸拆分氧苄基沙丁胺醇，再经还原催化脱除苄基后与盐酸成盐得盐酸左沙丁胺醇，该路线得到的产品光学纯度较高，但拆分过程收率较低，在工业化生成过程中成本较高。
[0011]
技术实现思路

[0012]本专利技术针对现有技术不足，提供了一锅法制备盐酸左沙丁胺醇重要中间体氧苄基沙丁胺醇，再进一步进行拆分、碱化后得左旋氧苄基沙丁胺醇，再经一步脱除苄基后得左旋沙丁胺醇，再与盐酸直接成盐得到高纯度盐酸左沙丁胺醇。
[0013]本专利技术的合成路线为：
[0014][0015]本专利技术技术方案如下：
[0016]一种氧苄基沙丁胺醇的制备方法，包括如下步骤：
[0017](1)以5
‑
乙酰基
‑2‑
(苄氧基)苯甲酸甲酯为原料与氧化剂在反应溶剂中制得2
‑
(苄氧基)
‑5‑
(2,2
‑
二羟基乙酰基)苯甲酸甲酯，所述氧化剂选自二氧化硒、二氧化锰、三氧化铬中的一种或几种，反应溶剂选自1,4
‑
二氧六环、二甲苯、甲苯、氯仿中的一种或几种。
[0018]优选的，反应溶剂为1,4
‑
二氧六环。
[0019]优选的，步骤(1)所述氧化剂为二氧化硒。
[0020]优选的，步骤(1)反应温度为70～110℃，更优选90～100℃。
[0021]优选的，步骤(1)中5
‑
乙酰基
‑2‑
(苄氧基)苯甲酸甲酯与氧化剂的摩尔比为1:1～2，更优选1:1.5。
[0022](2)步骤(1)的反应液中加入叔丁胺，反应制得(E)
‑2‑
(苄氧基)
‑5‑
(2
‑
(叔丁基亚氨基)乙酰基)苯甲酸甲酯。
[0023]优选的，步骤(2)反应温度为30～70℃，更优选40～50℃。
[0024]优选的，步骤(2)中5
‑
乙酰基
‑2‑
(苄氧基)苯甲酸甲酯与叔丁胺的投料摩尔比为1:2～4，优选为1:3。
[0025](3)将步骤(2)的反应液滤除无机盐后加入还原剂制得氧苄基沙丁胺醇，所述还原剂选自氢化锂铝、硼氢化钾/氯化锌一种或几种。
[0026]优选的，步骤(3)中还原剂为氢化锂铝。
[0027]优选的，步骤(3)反应温度为
‑
20～40℃，更优选
‑
10～0℃。
[0028]优选的，步骤(3)中5
‑
乙酰基
‑2‑
(苄氧基)苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比为1:3～6，更优选为1:4。
[0029](4)将步骤(3)制得的氧苄基沙丁胺醇，经过拆分剂拆分、碱化得到左旋氧苄基沙丁胺醇，所述拆分剂为D
‑
二对甲氧基苯甲酰酒石酸、D
‑
二苯甲酰酒石酸、D
‑
二对甲基苯甲酰酒石酸、L
‑
酒石酸、L
‑
酪氨酸中的一种或几种。
[0030]优选的，拆分剂为D
‑
二对甲氧基苯甲酰酒石酸。
[0031]优选的，氧苄基沙丁胺醇与拆分剂的摩尔比为1：0.8～1.2，更优选为1：1
[0032]优选的，溶剂为甲醇/异丙醇混合溶剂，更优选甲醇/异丙醇混合溶剂(体积比甲醇：异丙醇2：1)
[0033]优选的，拆分温度为40～70℃，更优选60～70℃。
[0034]优选的，进一步使用不同溶剂体系进行重结晶，优选重结晶溶剂为乙酸乙酯/正庚烷混合溶剂。
[0035](5)将步骤(4)制得的左旋氧苄基沙丁胺醇经还原催化剂催化脱除苄基得到左旋沙丁胺醇，所述还原催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C中的一种或几种。
[0036]优选的，还原催化剂为5％ Pd/C、10％ Pd/C、10％Pd(OH)2/C中的一种或几种，更优选5％Pd/C。
[0037]优选的，上述步骤(5)反应温度为30～60℃，更优选40～50℃。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种左旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)以5
‑
乙酰基
‑2‑
(苄氧基)苯甲酸甲酯为原料与氧化剂在反应溶剂中制得2
‑
(苄氧基)
‑5‑
(2,2
‑
二羟基乙酰基)苯甲酸甲酯，所述氧化剂选自二氧化硒、二氧化锰、三氧化铬中的一种或几种，反应溶剂选自1,4
‑
二氧六环、二甲苯、甲苯、氯仿中的一种或几种；(2)步骤(1)的反应液中加入叔丁胺，反应制得(E)
‑2‑
(苄氧基)
‑5‑
(2
‑
(叔丁基亚氨基)乙酰基)苯甲酸甲酯；(3)将步骤(2)的反应液滤除无机盐后加入还原剂制得氧苄基沙丁胺醇，所述还原剂选自氢化锂铝、硼氢化钾/氯化锌体系中的一种或几种；(4)将步骤(3)制得的氧苄基沙丁胺醇溶于溶剂，经过拆分剂拆分、碱化得到左旋氧苄基沙丁胺醇，所述拆分剂为D
‑
二对甲氧基苯甲酰酒石酸、D
‑
二苯甲酰酒石酸、D
‑
二对甲基苯甲酰酒石酸、L
‑
酒石酸、L
‑
酪氨酸中的一种或几种；(5)将步骤(4)制得的左旋氧苄基沙丁胺醇经还原催化剂催化脱除苄基得到左旋沙丁胺醇，所述还原催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C中的一种或几种。2.根据权利要求1所述的左旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于所述反应溶剂为1,4
‑
二氧六环。3.根据权利要求1所述的左旋沙丁胺醇醇的制备方法，其特征在于所述步骤(1)氧化剂为二氧化硒。4.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙迎基，郭晓，李铁军，王建强，赵宗玉，鹿慧，
申请(专利权)人：山东锐顺药业有限公司，
类型：发明
国别省市：