一种瑞普替尼的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种合成瑞普替尼的新方法，以2

【技术实现步骤摘要】
一种瑞普替尼的合成方法


[0001]本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种瑞普替尼的合成方法。

技术介绍

[0002]瑞普替尼(Ripretinib)的化学名称为1
‑
[4
‑
溴
‑5‑
[1
‑
乙基
‑7‑
(甲基氨基)
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑3‑
基]‑2‑
氟苯基]‑3‑
苯基脲，结构式如下；是一种酪氨酸激酶开关控制抑制剂，通过使用独特的双重作用机制来调节激酶开关和活化环，从而广泛抑制KIT和PDGFRα突变激酶。2020年5月15日在美国上市，商品名Qinlock，适用于治疗患有晚期胃肠道间质瘤(GIST)的成年患者。瑞普替尼(Ripretinib)是第一个被批准用于四线治疗GIST的新药，目前已在美国、加拿大、澳大利亚批准上市。2020年7月，我国国家药品监督管理局(NMPA)已受理瑞普替尼(Ripretinib)的新药上市申请。2020年8月，瑞普替被国家药监局纳入优先审评，是一种具有很好的市场价值的新药。
[0003][0004]由于瑞普替尼问世不久，关于其制备方法的报道较少，现有报道的合成方法存在诸多有待改进之处。例如，专利WO2013184119A1(CN104902895B)公开了其合成路线如下：
[0005][0006]该路线存在以下缺点：(1)三氯氧磷取代反应、二氧化锰氧化反应、硝化反应等步骤会产生大量废水，对环境危害大；(2)异氰酸苯酯有刺激性气味、剧毒，对人体健康危害大；(3)最后一步反应需要四天时间，耗时太长，不能节能减排；(4)该路线先合成中间体1和
中间体2，然后再对接关环，整个反应步骤很长、操作繁琐、成本高、不利于工业化放大生产。
[0007]又如，专利CN112625038A公开了瑞普替尼的合成路线如下：
[0008][0009]该路线与专利WO2013184119A1(CN104902895B)报道的路线相似，最后一步反应将异氰酸苯酯替换为了N
‑
苯基甲酰胺，其同样存在如下缺点：硝化反应等步骤会产生大量废水，对环境危害大；反应步骤很长、操作繁琐、成本高、不利于工业化放大生产。
[0010]因此，提供更加简单、环保的合成高收率、高纯度的瑞普替尼的方法具有非常重要的意义。

技术实现思路

[0011]为了解决瑞普替尼现有合成工艺的缺点，本专利技术提出了一条全新的瑞普替尼合成路线。
[0012]本专利技术提供了一种合成瑞普替尼的方法，包括如下步骤：
[0013](1)化合物1与化合物A在碱的作用下发生取代反应生成化合物2；
[0014](2)化合物2在加氢催化剂的作用下与氢气发生反应生成化合物3；
[0015](3)化合物3在碱作用下与苯胺、三光气反应得到化合物4；
[0016](4)化合物4在碱作用下与碘乙烷发生取代反应得到化合物5；
[0017](5)化合物5与甲氨反应得到瑞普替尼；
[0018]反应式如下：
[0019][0020]进一步地，步骤(1)所述碱为无机碱和/或有机碱；
[0021]和/或步骤(2)所述加氢催化剂为钯碳、二氧化铂、雷尼镍和/或金属单质还原剂中的任意一种；
[0022]和/或步骤(3)所述的碱为有机碱；
[0023]和/或步骤(4)所述的碱为无机碱和/或有机碱。
[0024]更进一步地，步骤(1)所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺、吡啶、哌啶、N,N
‑
二异丙基乙胺中的至少一种，优选为碳酸钾；
[0025]和/或步骤(2)所述加氢催化剂为10％Pd/C、二氧化铂、雷尼镍、铁粉、锌粉或锡粉，优选为10％Pd/C；
[0026]和/或步骤(3)所述的碱为三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、N,N
‑
二异丙基乙胺中的至少一种，优选为三乙胺；
[0027]和/或步骤(4)所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺、吡啶、N,N
‑
二异丙基乙胺中的至少一种，优选为碳酸钾。
[0028]更进一步地，步骤(1)所述化合物1、化合物A、碱的摩尔比为：1：(1～3)：(2～5)；
[0029]和/或步骤(2)所述加氢催化剂的质量分数为化合物2的15％～20％；
[0030]和/或步骤(3)所述化合物3、苯胺、三光气、碱的摩尔比为：1：(1～3)：(1～3)：(2～5)；
[0031]和/或步骤(4)所述化合物4、碘乙烷、碱的摩尔比为：1：(1～3)：(2～5)；
[0032]和/或步骤(5)所述化合物5、甲氨的摩尔比为：1：(1～3)。
[0033]更进一步地，步骤(1)所述化合物1、化合物A、碱的摩尔比为：1:1.2:2；
[0034]和/或步骤(2)所述加氢催化剂的质量分数为化合物2的16％～17％；
[0035]和/或步骤(3)所述化合物3、苯胺、三光气、碱的摩尔比为：1:1.2:1.2:2；
[0036]和/或步骤(4)所述化合物4、碘乙烷、碱的摩尔比为：1:1.1:2.5；
[0037]和/或步骤(5)所述化合物5、甲氨的摩尔比为：1:1.5。
[0038]进一步地，步骤(1)所述反应在溶剂a中进行；步骤(2)所述反应在溶剂b中进行；步骤(3)所述反应在溶剂c中进行；步骤(4)所述反应在溶剂d中进行；步骤(5)所述溶剂在溶剂e中进行；
[0039]溶剂a为N,N
‑
二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、乙腈、乙醇、醋酸酐或冰乙酸；
[0040]溶剂b为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环或异丙醚；
[0041]溶剂c为二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环或甲苯；
[0042]溶剂d为N,N
‑
二甲基甲酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、二甲亚砜或乙腈；
[0043]溶剂e为N,N
‑
二甲基甲酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、二甲亚砜或乙腈。
[0044]更进一步地，步骤(1)所述反应在四氢呋喃中进行；步骤(2)所述反应在乙醇中进行；步骤(3)所述反应在二氯甲烷中进行；步骤(4)所述反应在N,N
‑
二甲基甲酰胺中进行；步骤(5)所述反应在N,N
‑
二甲基甲酰胺中进行。
[0045]更进一步地，步骤(1)所述取代反应的条件为：40～60℃反应2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成瑞普替尼的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)化合物1与化合物A在碱的作用下发生取代反应生成化合物2；(2)化合物2在加氢催化剂的作用下与氢气发生反应生成化合物3；(3)化合物3在碱作用下与苯胺、三光气反应得到化合物4；(4)化合物4在碱作用下与碘乙烷发生取代反应得到化合物5；(5)化合物5与甲氨反应得到瑞普替尼；反应式如下：2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述碱为无机碱和/或有机碱；和/或步骤(2)所述加氢催化剂为钯碳、二氧化铂、雷尼镍和/或金属单质还原剂中的任意一种；和/或步骤(3)所述的碱为有机碱；和/或步骤(4)所述的碱为无机碱和/或有机碱。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺、吡啶、哌啶、N,N
‑
二异丙基乙胺中的至少一种，优选为碳酸钾；和/或步骤(2)所述加氢催化剂为10％Pd/C、二氧化铂、雷尼镍、铁粉、锌粉或锡粉，优选为10％Pd/C；和/或步骤(3)所述的碱为三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、N,N
‑
二异丙基乙胺中的至少一种，优选为三乙胺；和/或步骤(4)所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺、吡啶、N,N
‑
二异丙基乙胺中的至少一种，优选为碳酸钾。4.如权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物1、化合物A、碱的摩尔比为：1：(1～3)：(2～5)；和/或步骤(2)所述加氢催化剂的质量分数为化合物2的15％～20％；和/或步骤(3)所述化合物3、苯胺、三光气、碱的摩尔比为：1：(1～3)：(1～3)：(2～5)；和/或步骤(4)所述化合物4、碘乙烷、碱的摩尔比为：1：(1～3)：(2～5)；和/或步骤(5)所述化合物5、甲氨的摩尔比为：1：(1～3)。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物1、化合物A、碱的摩尔比为：1:1.2:2；和/或步骤(2)所述加氢催化剂的质量分数为化合物2的16％～17％；和/或步骤(3)所述化合物3、苯胺、三光气、碱的摩尔比为：1:1.2:1.2:2；
和/或步骤(4)所述化合物4、碘乙烷、碱的摩尔比为：1:1.1:2.5；和/或步骤(5)所述化合物5、甲氨的摩尔比为：1:1.5。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在溶剂a中进行；步骤(2)所述反应在溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄李鹏，刘正超，黄钰哲，陈子杰，肖萍，王婷，
申请(专利权)人：成都伊诺达博医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：