一种左旋吡喹酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，提出了一种左旋吡喹酮的制备方法，包括以下步骤：S1、将碳酸盐与1，2

【技术实现步骤摘要】
一种左旋吡喹酮的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体的，涉及一种左旋吡喹酮的制备方法。

技术介绍

[0002]吡喹酮，是一种广谱抗寄生虫病药物，对人体主要血吸虫病都非常有效，自1980年在德国率先上市后，很快就成为世界上治疗血吸虫病和多种寄生虫病的首选药物。目前，它已成为世界上应用最为广泛的抗寄生虫病药物。
[0003]吡喹酮是一种外消旋化合物，由左旋吡喹酮和右旋吡喹酮组成。经研究证明，左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，且相同剂量下，左旋吡喹酮的杀虫效果优于吡喹酮，而右旋吡喹酮是无效甚至有害成分。因此，生产左旋吡喹酮，以提高抗寄生虫病药物的疗效、降低毒副作用，临床应用价值更高。
[0004]现有技术中，左旋吡喹酮的制备方法是在生产吡喹酮时用酒石酸拆分剂将左旋吡喹酮拆分出来，而吡喹酮的生产过程中存在副反应较多、产率低等问题而影响最终左旋吡喹酮的收率和纯度。

技术实现思路

[0005]本专利技术提出一种左旋吡喹酮的制备方法，解决了相关技术中吡喹酮的生产过程中副反应多、产率低的问题。
[0006]本专利技术的技术方案如下：
[0007]一种左旋吡喹酮的制备方法，包括以下步骤：
[0008]S1、将碳酸盐与1，2
‑
二氯乙烷混合均匀，得到混合液，向混合液中三路同时滴加氯乙酰氯、碱和β
‑
苯乙胺，反应后得到第一中间体；
[0009]S2、将第一中间体与氨基乙缩醛二甲醇反应，反应后通入HCl气体，冷析、抽滤得到第二中间体；
[0010]S3、将第二中间体在硫酸作用下水解，得到环合物中间体硫酸盐；
[0011]S4、将环合物中间体硫酸盐溶解在水中，与氢氧化钠反应，得到吡喹酮胺；
[0012]S5、将吡喹酮胺加入左旋二苯甲酰酒石酸的异丙醇溶液中，加热至完全溶解后，反应后得到左旋吡喹酮胺酒石酸盐；
[0013]S6、在碳酸钠存在下，将左旋吡喹酮胺酒石酸盐与环己甲酰氯在二氯甲烷中反应，得到左旋吡喹酮。
[0014]作为进一步的技术方案，所述步骤S1中，β
‑
苯乙胺与碳酸盐、氯乙酰氯的摩尔比为1：1.05
‑
1.1：1
‑
1.05，所述步骤S2中，β
‑
苯乙胺与氨基乙缩醛二甲醇的摩尔比为1：1.2
‑
1.5。
[0015]作为进一步的技术方案，所述步骤S1中，反应温度为
‑
5℃
‑
0℃，反应时间为1.5
‑
3h；所述步骤S2中，反应温度为30℃
‑
40℃，反应时间为1.5
‑
3h。
[0016]作为进一步的技术方案，所述步骤S6中，反应温度≤10℃，反应时间为1.5
‑
3h。
[0017]作为进一步的技术方案，所述步骤S6中，β
‑
苯乙胺与环己甲酰氯的摩尔比为1：
1.0
‑
1.2。
[0018]作为进一步的技术方案，所述碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
[0019]作为进一步的技术方案，步骤S1中三路同时滴加氯乙酰氯、碱和β
‑
苯乙胺时，滴加过程中控制体系温度≤0℃。
[0020]作为进一步的技术方案，步骤S2中通入HCl气体使反应液pH值在5.5
‑
6.5。
[0021]作为进一步的技术方案，步骤S3中水解在氮气保护下进行。
[0022]本专利技术的工作原理及有益效果为：
[0023]1、本专利技术中，以β
‑
苯乙胺为反应原料，采用三滴加的方式加入氯乙酰氯、碱和β
‑
苯乙胺，与现有的用β
‑
苯乙胺、碱一锅反应滴加氯乙酰氯的方式相比，减少了两个苯乙胺结合一个氯乙酰氯分子的副反应的发生，进而减少副产物，提高了第一中间体的收率。
[0024]2、本专利技术中，通过对第二步反应条件进行调整，使第一中间体与氨基乙缩醛二甲醇的反应温度更低，同时，对反应液进行特定的后处理，与现有的后处理方式相比，一是本专利技术中得到的第二中间体为固体，并且是精制得到，有利于后续反应的纯化；二是对氨基乙缩醛二甲醛进行回收处理，大大提高了氨基乙缩醛二甲醛的收率，进而节约成本。
[0025]3、本专利技术中，通过对第六步反应条件进行调整，现有技术中第六步反应在碳酸钠存在下只能在低温下进行，且对左旋吡喹酮的精制处理更为复杂，而本专利技术中，第六步反应在三乙胺存在时能够在常温下进行，对左旋吡喹酮的精制处理过程简单，因此，与现有技术相比，反应条件更温和，操作更简单，产物左旋吡喹酮的纯度和收率更高，实用性强。
具体实施方式
[0026]下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本专利技术保护的范围。
[0027]实施例1
[0028]一种左旋吡喹酮的制备方法，包括以下步骤：
[0029]S1、向反应器中加入23.32g碳酸钠和130mL1，2
‑
二氯乙烷，用冰盐水浴冷却至
‑
5℃，三路同时滴加22.59g氯乙酰氯、30mL质量分数为30％的氢氧化钠溶液、24.2gβ
‑
苯乙胺，滴加过程中控制体系温度≤0℃，滴加完毕后继续在
‑
5℃下搅拌反应2h，然后升至室温，分液取下层有机相，浓缩，向浓缩液中加入100mL乙醇和150mL水的混合溶剂，冷析结晶得到白色固体37.5g，即为第一中间体，HPLC检测含量为96.1％，收率为94.9％；
[0030]S2、取25.44g氨基乙缩醛二甲醇加入第一中间体中，自然升温至最高温度后，在30℃保温反应2h，向反应液中加入300mL水，搅拌30min后，分液取下层有机相，向有机相中加入50mL水、300mL乙酸乙酯，然后通入HCl气体，使有机相的pH在5.5，冷析、抽滤得到白色固体53.2g，即为第二中间体，HPLC检测含量92％，收率为88.7％；向分液得到的上层水相中加入70mL质量分数为30％的氢氧化钠溶液，静置分层，上层为回收的氨基乙醛缩二甲醇，含量为97％，回收率84％；
[0031]S3、取30g硫酸控温在10℃以下滴加到第二中间体中，滴加完后，在35℃下保温反
应2h；向反应液中加入30mL水，滴入30mL质量分数为30％氢氧化钠溶液，调节反应液的pH至8，加入100mL1，2
‑
二氯乙烷，分液取下层有机相，即为环合物中间体硫酸盐；
[0032]S4、将环合物中间体硫酸盐溶解在155mL水中，加入730mL异丙醇，搅拌溶解后，滴入45mL质量分数为30％的氢氧化钠，搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种左旋吡喹酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将碳酸盐与1，2
‑
二氯乙烷混合均匀，得到混合液，向混合液中三路同时滴加氯乙酰氯、碱和β
‑
苯乙胺，反应后得到第一中间体；S2、将第一中间体与氨基乙缩醛二甲醇反应，反应后通入HCl气体，冷析、抽滤得到第二中间体；S3、将第二中间体在硫酸作用下水解，得到环合物中间体硫酸盐；S4、将环合物中间体硫酸盐溶解在水中，与氢氧化钠反应，得到吡喹酮胺；S5、将吡喹酮胺加入左旋二苯甲酰酒石酸的异丙醇溶液中，加热至完全溶解后，反应后得到左旋吡喹酮胺酒石酸盐；S6、在三乙胺存在下，将左旋吡喹酮胺酒石酸盐与环己甲酰氯在二氯甲烷中反应，得到左旋吡喹酮。2.根据权利要求1所述的一种左旋吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，β
‑
苯乙胺与碳酸盐、氯乙酰氯的摩尔比为1：1.05
‑
1.1：1
‑
1.05，所述步骤S2中，β
‑
苯乙胺与氨基乙缩醛二甲醇的摩尔比为1：1.2
‑
1.5。3.根据权利要求1所述的一种左旋吡喹酮的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵非祥，赵俊亭，胡鹏谦，陈永源，杨伟霞，
申请(专利权)人：河北嘉一药业有限公司，
类型：发明
国别省市：