作为HDAC6抑制剂的3-(2-(杂芳基)-吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及如本文所述的化合物，其用作组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)抑制剂。本发明专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及它们在疗法中的用途。中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为HDAC6抑制剂的3
‑
(2
‑
(杂芳基)
‑
吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑衍生物


[0001]本专利技术涉及3
‑
(2
‑
(杂芳基)
‑
吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑衍生物，其可用作组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物及其在疗法中的用途。
[0002]背景
[0003]组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)是催化从组蛋白和非组蛋白的蛋白质中去除乙酰基的一大家族酶的组成部分。HDAC在许多生物过程中发挥着至关重要的作用，主要是通过它们对转录的抑制影响来进行。在人类中，存在四类HDAC，总计包括18种蛋白质：I类HDAC是HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8；II类HDAC是HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10；III类HDAC是Sir2
‑
样蛋白SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6和SIRT7；和IV类HDAC，其为HDAC11。将II类酶进一步分为两个亚类，IIa类(HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9)和IIb类(HDAC6和HDAC10)。
[0004]组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)主要催化非组蛋白底物的脱乙酰化，例如α
‑
微管蛋白、热激蛋白(Hsp)90和皮层肌动蛋白(cortactin)。
[0005]据报道，HDAC6活性牵涉多种病理状况，包括癌症、神经系统疾病、纤毛病、心血管疾病、传染性疾病和免疫疾病以及炎症性疾病，如下文更详细讨论。因此，HDAC6抑制剂已成为治疗广谱疾病的一种有吸引力的治疗方法。仍然非常需要提供HDAC6抑制剂，特别是作为HDAC6的有效和/或选择性抑制剂并且表现出适合药物开发的特性的化合物。本专利技术解决了这些和其他需求。
[0006]专利技术概述
[0007]本文提供了作为HDAC、特别是HDAC6抑制剂的化合物及其盐，以及使用这些化合物治疗与HDAC6相关的疾病的方法，所述疾病包括癌症、自身免疫或炎性疾病、移植排斥、纤毛病(ciliopathy)、神经系统疾病、传染性疾病、心血管疾病、肌肉萎缩和恶病质。
[0008]因此，本专利技术提供了选自如下的化合物：
[0009](1
‑
甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
基)(吗啉代)甲酮，
[0010]N
‑
(3
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑
N,1
‑
二甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺，
[0011]N
‑
(2
‑
羟乙基)
‑
N,1
‑
二甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺，
[0012]N,1
‑
二甲基
‑
N
‑
((1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺，
[0013]N,N
‑
双(2
‑
羟乙基)
‑1‑
甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺，
[0014]N
‑
(环丙基甲基)
‑
N,1
‑
二甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑
2
‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺，
[0015]N
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
N,1
‑
二甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺，
[0016](1
‑
甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
基)(哌嗪
‑1‑
基)甲酮，
[0017]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物，选自：(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)(1
‑
甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
基)甲酮，(1
‑
甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
基)(吗啉代)甲酮，N
‑
(3
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑
N,1
‑
二甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺，N
‑
(2
‑
羟乙基)
‑
N,1
‑
二甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺，N,1
‑
二甲基
‑
N
‑
((1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺，N,N
‑
双(2
‑
羟乙基)
‑1‑
甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺，N
‑
(环丙基甲基)
‑
N,1
‑
二甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺，N
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
N,1
‑
二甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺，(1
‑
甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
基)(哌嗪
‑1‑
基)甲酮，N
‑
乙基
‑
N,1
‑
二甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺，N,N
‑
双(2
‑
甲氧基乙基)
‑1‑
甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺，(S)
‑
(1
‑
甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
基)(3
‑
甲基吗啉代)甲酮，3
‑
(2
‑
(1
‑
(3
‑
甲氧基丙基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶
‑3‑
基)吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑，3
‑
(2
‑
(1
‑
((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶
‑3‑
基)吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑，3
‑
(2
‑
(7
‑
氯
‑1‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶
‑3‑
基)吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑，和3
‑
(2
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑3‑
基)吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑；或其盐。2.权利要求1的化合物，其中该化合物为(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)(1
‑
甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
基)甲酮或其盐。3.权利要求2的化合物，其中该化合物为(R)
‑
(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)(1
‑
甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
基)甲酮或其盐。4.权利要求2的化合物，其中该化合物为(S)
‑
(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)(1
‑
甲基
‑5‑
(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
基)甲酮或其盐。5.权利要求1的化合物，其中该化合物为(1
‑
甲基
‑5‑
(4
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：奥莱松基因组股份有限公司，
类型：发明
国别省市：