前列腺素E2受体4拮抗剂及其用途制造技术

技术编号：32713911 阅读：42 留言：0更新日期：2022-03-20 08:12

本文公开了化合物、组合物以及用本文公开的化合物和组合物调节前列腺素E2受体4(EP4)的方法。还描述了用EP4拮抗剂治疗由前列腺素E2(PGE2)对前列腺素E2受体4(EP4)的作用介导的疾病或病症如癌症的方法。的疾病或病症如癌症的方法。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6氟烷氧基和C1‑
C6杂烷基；
[0013]R3是H或C1‑
C6烷基；
[0014]或者R3和L2与它们所连接的N原子合起来形成未取代或被1、2、3或4个R2取代的含N的C2‑
C6杂环烷基；
[0015]或者R3和环A与它们所连接的中间原子合起来形成取代或未取代的含N杂环烷基或者取代或未取代的含N杂芳基，其中如果所述环是取代的，则所述环被1
‑
4个R2取代；
[0016]或者R3和环A上的一个R2与它们所连接的中间原子合起来形成形成具有环A的取代或未取代的稠合环，所述稠合环是取代或未取代的稠合含N杂环烷基或者取代或未取代的稠合5元或6元杂芳基，其中如果所述稠合环是取代的，则所述稠合环被1
‑
4个R2取代；
[0017]X1是N、C
‑
R
a
或N
‑
R
c
；
[0018]X2是N、C
‑
R
b
或N
‑
R
c
；
[0019]R
a
是H、卤素、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中，R1是
‑
CO2H、
‑
CO2(C1‑
C6烷基)、
‑
C(＝O)NHSO2R
12
、
‑
C(＝O)N(R
13
)2、四唑基或羧酸生物电子等排体；L1不存在、为C1‑
C4亚烷基或C3‑
C6亚环烷基；环A是苯基、萘基、C3‑
C
12
环烷基、C2‑
C
10
杂环烷基或杂芳基；L2不存在、为C1‑
C4亚烷基或C3‑
C6亚环烷基；每个R2独立地选自H、卤素、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6氟烷氧基和C1‑
C6杂烷基；R3是H或C1‑
C6烷基；或者R3和L2与它们所连接的N原子合起来形成未取代或被1、2、3或4个R2取代的含N的C2‑
C6杂环烷基；或者R3和环A与它们所连接的中间原子合起来形成取代或未取代的含N杂环烷基或者取代或未取代的含N杂芳基，其中如果所述环是取代的，则所述环被1
‑
4个R2取代；或者R3和环A上的一个R2与它们所连接的中间原子合起来形成形成具有环A的取代或未取代的稠合环，所述稠合环是取代或未取代的稠合含N杂环烷基或者取代或未取代的稠合5元或6元杂芳基，其中如果所述稠合环是取代的，则所述稠合环被1
‑
4个R2取代；X1是N、C
‑
R
a
或N
‑
R
c
；X2是N、C
‑
R
b
或N
‑
R
c
；R
a
是H、卤素、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6氟烷氧基或C1‑
C6杂烷基；R
b
是H、卤素、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6氟烷氧基或C1‑
C6杂烷基；R
c
是H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6杂烷基、
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
(取代或未取代的芳基)、
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
(取代或未取代的杂芳基)、
‑
C(＝O)R
12
、
‑
S(＝O)2R
12
、
‑
S(＝O)2N(R
13
)2、
‑
OC(＝O)R
12
、
‑
CO2R
13
或
‑
C(＝O)N(R
13
)2；X3是C或N；X4是C或N；条件为X3和X4不同时是N；
L3是C1‑
C4亚烷基、
‑
O
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、
‑
NR
d
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
或
‑
NR
d
‑
；R
d
是H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基或C1‑
C6杂烷基；X5是C
‑
R8或N；X6是C
‑
R9或N；X7是C
‑
R
10
或N；X8是C
‑
R4或N；每个R4、R5、R6和R7独立地选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6氟烷氧基、C1‑
C6杂烷基、取代或未取代的C3‑
C6环烷基、取代或未取代的C2‑
C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代未取代的单环杂芳基、
‑
N(R
13
)2、
‑
N(R
13
)C(＝O)R
12
、
‑
C(＝O)N(R
13
)2、
‑
C(＝O)R
12
、
‑
SR
13
、
‑
S(＝O)R
12
、
‑
S(＝O)2R
12
、
‑
S(＝O)2N(R
13
)2、
‑
OC(＝O)R
12
和
‑
CO2R
13
；或者R5和R6与它们所连接的中间原子合起来形成取代或未取代的稠合环，所述稠合环是取代或未取代的稠合苯基或者取代或未取代的稠合5元或6元杂芳基，其中如果所述稠合环是取代的，则所述稠合环被1
‑
4个R
11
取代；或者R6和R7与它们所连接的中间原子合起来形成取代或未取代的稠合环，所述稠合环是取代或未取代的稠合苯基或者取代或未取代的稠合5元或6元杂芳基，其中如果所述稠合环是取代的，则所述稠合环被1
‑
4个R
11
取代；每个R8、R9、R
10
和R
11
独立地选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6氟烷氧基、C1‑
C6杂烷基、取代或未取代的C3‑
C6环烷基、取代或未取代的C2‑
C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代未取代的单环杂芳基、
‑
N(R
13
)2、
‑
N(R
13
)C(＝O)R
12
、
‑
C(＝O)N(R
13
)2、
‑
C(＝O)R
12
、
‑
SR
13
、
‑
S(＝O)R
12
、
‑
S(＝O)2R
12
、
‑
S(＝O)2N(R
13
)2、
‑
OC(＝O)R
12
和
‑
CO2R
13
；每个R
12
独立地选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6杂烷基、取代或未取代的C3‑
C6环烷基、取代或未取代的C2‑
C6杂环烷基、取代或未取代的苯基和取代未取代的单环杂芳基；每个R
13
独立地选自H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6杂烷基、取代或未取代的C3‑
C6环烷基、取代或未取代的C2‑
C6杂环烷基、取代或未取代的苯基和取代未取代的单环杂芳基；或者同一N原子上的两个R
13
与它们所连接的N原子合起来形成取代或未取代的含N的C2‑
C6杂环烷基；n是0、1、2、3或4。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：X1是C
‑
R
a
；X2是N或C
‑
R
b
；X3是N；且X4是C；或者X1是C
‑
R
a
；X2是N
‑
R
c
；X3是C；且X4是C或N；或者X1是N；X2是C
‑
R
b
；X3是N；且X4是C；或者X1是N或N
‑
R
c
；X2是C
‑
R
b
或N；X3是C；且X4是C或N。3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：X1是C
‑
R
a
；X2是N或C
‑
R
b
；X3是C或N；且X4是C或N；或者X1是N；X2是N
‑
R
c
或C
‑
R
b
；X3是C或N；且X4是C或N。4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：X1是C
‑
R
a
；X2是N；X3是N；且X4是C；或者X1是N；X2是C
‑
R
b
；X3是N；且X4是C；或者X1是N；X2是C
‑
R
b
；X3是C；且X4是N；或者
X1是N；X2是N
‑
R
c
；X3是C；且X4是C；或者X1是C
‑
R
a
；X2是N
‑
R
c
；X3是C；且X4是C；或者X1是C
‑
R
a
；X2是N
‑
R
c
；X3是C；且X4是N；或者X1是C
‑
R
a
；X2是C
‑
R
b
；X3是N；且X4是C；或者X1是N
‑
R
c
；X2是N；X3是C；且X4是C。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：X5是N；X6是C
‑
R9；且X7是C
‑
R
10
；或者X5是C
‑
R8；X6是N；且X7是C
‑
R
10
；或者X5是C
‑
R8；X6是C
‑
R9；且X7是N；或者X5是N；X6是C
‑
R9；且X7是N。6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：是是7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R1是
‑
CO2H或
‑
CO2(C1‑
C6烷基)。8.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R1是
‑
CO2H。9.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述式(I)的化合物具有式(II)、式(III)、式(IV)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
10.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述式(I)的化合物具有式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：L3是
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
CH(CH3)
‑
、
‑
C(CH3)2‑
、
‑
OCH2‑
、
‑
OCH2CH2‑
、
‑
OCH2CH2CH2‑
、
‑
OCH(CH3)
‑
、
‑
OC(CH3)2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
NHCH2‑
、
‑
NHCH2CH2‑
、
‑
NHCH2CH2CH2‑
、
‑
NHCH(CH3)
‑
或
‑
NHC(CH3)2‑
。12.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：L3是
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH(CH3)
‑
、
‑
OCH2‑
、
‑
OCH2CH2‑
、
‑
OCH(CH3)
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
NHCH2‑
、
‑
NHCH2CH2‑
或
‑
NHCH(CH3)
‑
。13.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：L3是
‑
CH2‑
。14.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述式(I)的化合物具有式(IX)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
15.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述式(I)的化合物具有式(X)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：16.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述式(I)的化合物具有式(XI)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：L1不存在、为
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
CH(CH3)
‑
、
‑
C(CH3)2‑
、
‑
CH(CH2CH3)
‑
、
‑
C
(CH2CH3)2‑
、环丙基
‑
1,1
‑
二基、环丁基
‑
1,1
‑
二基、环戊基
‑
1,1
‑
二基或环己基
‑
1,1
‑
二基；L2不存在、为
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
CH(CH3)
‑
、
‑
C(CH3)2‑
、
‑
CH(CH2CH3)
‑
、
‑
C(CH2CH3)2‑
、环丙基
‑
1,1
‑
二基、环丁基
‑
1,1
‑
二基、环戊基
‑
1,1
‑
二基或环己基
‑
1,1
‑
二基。18.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：L1不存在、为
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
CH(CH3)
‑
、
‑
C(CH3)2‑
、
‑
CH(CH2CH3)
‑
、
‑
C(CH2CH3)2‑
、环丙基
‑
1,1
‑
二基、环丁基
‑
1,1
‑
二基、环戊基
‑
1,1
‑
二基或环己基
‑
1,1
‑
二基；L2不存在、为
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
或
‑
CH(CH3)
‑
。19.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：L1不存在、为
‑
CH2‑
、
‑
CH(CH3)
‑
、
‑
C(CH3)2‑
或环丙基
‑
1,1
‑
二基；且L2不存在、为
‑
CH2‑
、
‑
CH(CH3)
‑
、
‑
C(CH3)2‑
或环丙基
‑
1,1
‑
二基。20.如权利要求1
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘继文，
申请(专利权)人：泰昂治疗公司，
类型：发明
国别省市：

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