一种羰基杂环类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种羰基杂环类化合物及其应用。本发明专利技术提供了一种如式I所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐；其可作为具有靶向羊毛硫氨酸合成酶C样蛋白质2路径的化合物；所述化合物可以用于治疗多种病状，包括传染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病以及慢性发炎性疾病。炎性疾病。炎性疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种羰基杂环类化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及一种羰基杂环类化合物及其应用。

技术介绍

[0002]羊毛硫氨酸C样蛋白质2(LANCL2)(也称为“羊毛硫氨酸合成酶C样蛋白质2”或“羊毛硫氨酸合成酶组分C样蛋白质2”是所表达免疫细胞、胃肠道、神经元、睾丸和胰脏的信号传导路径蛋白质。使LANCL2路径活化增加胰岛素敏感性并且减少与各种自身免疫、发炎性和代谢病状相关联的炎症。小鼠中体内和体外测试的结果展示，与对照组相比，使用靶向此路径的化合物在葡萄糖耐量测试中降低葡萄糖水平2倍并且提供与处方(英格兰布伦特福德的葛兰素史克公司(GlaxoSmithKlineplc，Brentford，England))，是有效治疗但具有显著副作用。靶向LANCL2路径还使肠道炎症减少90％，并且使病变数量相应减少4倍。所述路径的此测试和其它验证的结果已被多篇文章提及。
[0003]在自身免疫相关炎症的类别内，目前存在自身免疫性病症全球大流行，如发炎性肠病(IBD)、全身性狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病、牛皮癣、多发性硬化症。还存在慢性代谢发炎性疾病大流行，包括代谢综合征、肥胖、前驱糖尿病、心血管疾病和2型糖尿病。目前的治疗是适度有效的，但昂贵并且具有严重副作用。对自身免疫性疾病最有效的治疗(如抗TNF抗体)的投药途径是经由IV或皮下注射，因而要求访问诊所/手术和频繁监测。LANCL2的独特作用模式提供与抗TNF抗体同样有效但不具有副作用和高成本的口服投与的治疗剂。鉴于发炎性和自身免疫性疾病整体的流行性，LANCL2路径具有显著影响数百万患者的潜能。
[0004]脱落酸(“ABA”)是在原始筛选过程中发现的结合于LANCL2的一种天然化合物。
[0005]在合成有机化学领域中描述大量化合物。各种化合物由以下参考文献提供：Diana等人的W01997/036866、Sun等人的WO 2006/053109、Kim等人的WO 2006/080821、Nunes等人的WO 2007/019417、Singh等人的WO 2009/067600和WO 2009/067621、Adams等人的WO2008/079277、Urasoe等人的JP 2008/056615、Stoessel等人的WO 2011/066898、Bassaganya
‑
Riera等人的US2013/0142825以及Bassaganya
‑
Riera等人的美国专利7,741,367。国际专利申请WO2016064445公开了一种靶向羊毛硫氨酸合成酶C样蛋白质2路径的化合物，所述化合物可以用于治疗多种病状，包括传染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病以及慢性发炎性疾病。
[0006]已知描述于这些参考文献中的化合物中的一些使LANCL2路径活化，而另一些不使之活化。需要研发LANCL2路径的新颖配位体以允许治疗针对个别疾病进行特异性定制并潜在地使其功效达到最大。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中基于羊毛硫氨酸合成酶C样2的治疗剂缺乏的问题；而提供了一种羰基杂环类化合物及其应用。本专利技术提供的羰基杂环
类化合物为具有靶向羊毛硫氨酸合成酶C样蛋白质2路径的化合物；所述化合物可结合于LANCL2蛋白质、并且在各种疾病病状中实现有益反应，其可以用于治疗多种病状，包括代谢和传染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病以及慢性发炎性疾病。
[0008]本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
[0009]本专利技术提供了一种如式I所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐；
[0010][0011]其中，A为或
‑
NR1R2；
[0012]R1和R2独立地为H或C6‑
18
的芳基；
[0013]Y1和Y2独立地为CH或N；
[0014]Q为(包括)；
[0015]Z1‑
L1‑
为(即L1为连接键)或(q端表示与羰基相连)；
[0016]带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物；
[0017]环Q1为6
‑
10元并环的杂环烷基、6
‑
12元螺环的杂环烷基或6
‑
10元桥环的杂环烷基；Q1中，含有1到3个N原子；
[0018]M为M为6
‑
10元并环的杂环芳基、被R4取代的6
‑
10元并环的杂环芳基、5
‑
10元的杂环烯基、被氧代的5
‑
10元的杂环烯基或被R5取代的5
‑
10元的环烷基；所述的6
‑
10元并环的杂环芳基中的杂原子、所述的被R4取代的6
‑
10元并环的杂环芳基中的杂原子、5
‑
10元的杂环烯基中的杂原子和被氧代取代的5
‑
10元的杂环烯基中的杂原子独立地为N、S和O中的一种或多种，个数独立地为1个、2个或3个；R3为的个数为1个、2个或3个；(c端表示与所示C＝O连接)
[0019]G为S或O；
[0020]A
’
、A
1a
、A
1b
和A
1c
独立地为NO2、
‑
OR8、C6‑
14
的芳基或H；
[0021]Y3、Y
3a
、Y
3b
、Y4、Y
4a
、Y
4b
、Y5、Y
5a
、Y
5b
和Y
5c
独立地为CH或N；
[0022]R6为卤素；
[0023]R7为H或C1‑6的烷基；
[0024]R8为C6‑
14
的芳基；
[0025]R3为C1‑6的烷基或卤素；
[0026]R4为C1‑6的烷基；
[0027]R5为C6‑
14
的芳基或被卤素取代的C6‑
14
的芳基。
[0028]在本专利技术某些优选实施方案中，所述的如式I所示的羰基杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其溶剂化物的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，以下简称在在本专利技术某些优选实施方案中。
[0029]本专利技术某些优选实施方案中，为例如又例如(a端表示与A连接的位置)。
[0030]本专利技术某些优选实施方案中，当R1和R2独立地为C6‑
18
的芳基时，所述的C6‑
14
的芳基为苯基、萘基、菲基或蒽基，例如苯基。
[0031]本专利技术某些优选实施方案中，当Q1为6
‑
10元并环的杂环烷基时，所述的6
‑
10元并环的杂环烷基为6
‑
8元并环的杂环烷基，含有1或2个N原子(例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐；其中，A为或
‑
NR1R2；R1和R2独立地为H或C6‑
18
的芳基；Y1和Y2独立地为CH或N；Q为Z1‑
L1‑
为带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物；环Q1为6
‑
10元并环的杂环烷基、6
‑
12元螺环的杂环烷基或6
‑
10元桥环的杂环烷基；Q1中，含有1到3个N原子；M为6
‑
10元并环的杂环芳基、被R4取代的6
‑
10元并环的杂环芳基、5
‑
10元的杂环烯基、被氧代的5
‑
10元的杂环烯基或被R5取代的5
‑
10元的环烷基；所述的6
‑
10元并环的杂环芳基中的杂原子、所述的被R4取代的6
‑
10元并环的杂环芳基中的杂原子、5
‑
10元的杂环烯基中的杂原子和被氧代取代的5
‑
10元的杂环烯基中的杂原子独立地为N、S和O中的一种或多种，个数独立地为1个、2个或3个；R3为的个数为1个、2个或3个；c端表示与所示C＝O连接；G为S或O；A
’
、A
1a
、A
1b
和A
1c
独立地为NO2、
‑
OR8、C6‑
14
的芳基或H；Y3、Y
3a
、Y
3b
、Y4、Y
4a
、Y
4b
、Y5、Y
5a
、Y
5b
和Y
5c
独立地为CH或N；R6为卤素；R7为H或C1‑6的烷基；
R8为C6‑
14
的芳基；R3为C1‑6的烷基或卤素；R4为C1‑6的烷基；R5为C6‑
14
的芳基或被卤素取代的C6‑
14
的芳基。2.如权利要求1所述的如式I所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，为a端表示与A连接的位置；和/或，当Q1为6
‑
10元并环的杂环烷基时，所述的6
‑
10元并环的杂环烷基为6
‑
8元并环的杂环烷基，含有1到2个N原子,还可以为5元N杂环烷基并三元环烷基的杂环烷基或5元N杂环烷基并5元N杂环烷基的杂环烷基，例如和/或，当Q1为6
‑
12元螺环的杂环烷基时，所述的6
‑
12元螺环的杂环烷基为7
‑
11元螺环的杂环烷基，含有1或2个N原子，还可为9
‑
11元螺环的杂环烷基，含有1或2个N原子，又可以为氮杂螺环[5,5]十一杂环烷基、氮杂螺环[5,4]癸杂环烷基或氮杂螺环[4,4]壬杂环烷基，例如例如和/或，当Q1为6
‑
10元桥环的杂环烷基时，所述的6
‑
10元桥环的杂环烷基为7元桥环的杂环烷基；例如，和/或，当M为时，为和/或，当M为时，为和/或，当M为时，为和/或，当M为时，为和/或，当M为6
‑
10元并环的杂环芳基或被R4取代的6
‑
10元并环的杂环芳基时，所述的6
‑
10元并环的杂环芳基独立地为9
‑
10元并环的杂环芳基，杂原子为N和/或S，个数为1个或2
个，例如吲哚基、喹啉基、异吲哚基或咪唑并吡啶基；和/或，当M为5
‑
10元的杂环烯基或被氧代的5
‑
10元的杂环烯基时，所述的5
‑
10元的杂环烯基为6元的杂环烯基，杂原子为N，个数为2个，例如和/或，当M为R5取代的4
‑
10元的环烷基时，所述的4
‑
10元的环烷基为环戊基、环己基或环庚基，例如环己基；和/或，当A
’
、A
1a
、A
1b
和A
1c
独立地为时，为和/或，当A
’
、A
1a
、A
1b
和A
1c
独立地为时，为和/或，当A
’
、A
1a
、A
1b
和A
1c
独立地为时，为和/或，当A
’
、A
1a
、A
1b
和A
1c
独立地为C6‑
14
的芳基时，所述的C6‑
14
的芳基独立地为苯基、萘基、蒽基或菲基；和/或，当R6为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，例如F；和/或，当R7为C1‑6的烷基时，所述的C1‑6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；和/或，当R8为C6‑
14
的芳基时，所述的C6‑
14
的芳基独立地为苯基、萘基、蒽基或菲基，例如苯基；和/或，当R3为C1‑6的烷基时，所述的C1‑6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；和/或，当R3为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，例如F或Cl；和/或，当R4为C1‑6的烷基时，所述的C1‑6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；和/或，当R5为C6‑
14
的芳基或被卤素取代的C6‑
14
的芳基时，所述的C6‑
14
的芳基独立地为苯基、萘基、蒽基或菲基，例如苯基；和/或，当R5为被卤素取代的C6‑
14
的芳基时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，例如Cl。3.如权利要求2所述的如式I所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当M为被R4取代的6
‑
10元并环的杂环芳基时，所述的被R4取代的6
‑
10元并环的杂环芳基为和/或，当M为被氧代的5
‑
10元的杂环烯基时，所述的被氧代的5
‑
10元的杂环烯基为
和/或，当M为R5取代的4
‑
10元的环烷基时，所述的R5取代的4
‑
10元的环烷基为和/或，当A
’
、A
1a
、A
1b
和A
1c
独立地为时，为和/或，当A
’
、A
1a
、A
1b
和A
1c
独立地为时，为4.如权利要求1所述的如式I所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2中一个H，另一个为C6‑
14
的芳基；和/或，Y2为CH；和/或，当Q1为6
‑
10元并环的杂环烷基时，Z1‑
L1‑
为或，当Q1为6
‑
10元并环的杂环烷基时，Z1‑
L1‑
为和/或，当Q1为6
‑
12元螺环的杂环烷基时，Z1‑
L1‑
为和/或，Q1为6
‑
10元桥环的杂环烷基，Z1‑
L1‑
为和/或，A
’
为或NO2；和...

【专利技术属性】
技术研发人员：张朝欣，夏广新，向志军，柯樱，楼江松，赵蒙浩，郝利军，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：