一种非奈利酮的制备方法技术

本发明专利技术属于医药合成技术领域，具体涉及一种非奈利酮的制备方法。本发明专利技术针对非奈利酮的制备，提供了一系列中间体，并构建了基于这些中间体的新的合成路线，包括如下步骤：4‑氰基‑2‑甲氧基苯甲醛和乙酰乙酸甲氧基乙酯作为起始物料，通过Knoevenagel缩合反应，得到化合物1；化合物1与4‑氨基‑5‑甲基‑2羟基吡啶进行脱水环合，得到化合物2；化合物2经原甲酸三乙酯乙基化，得到化合物3；化合物3进行水解，得到化合物4；化合物4经D‑(+)‑二苯甲酰酒石酸拆分，得到化合物5；化合物5进行氨解，得到非奈利酮。本发明专利技术具有反应步骤少、原料易得、成本低、反应安全性高、收率高等优势，具有很好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药合成，具体涉及一种非奈利酮的制备方法。

技术介绍

1、非奈利酮是一种没有非甾体骨架的mr拮抗剂，在体外抑制mr激动剂的效力高于甾体mr拮抗剂螺内酯和依普利酮，并且对mr表现出高选择性。体内试验也证实其具有抗炎和抗纤维化作用，对心脏和肾脏具有器官保护作用。综上所述，非奈利酮有望成为抑制ckd合并2型糖尿病患者肾脏疾病进展和心血管疾病发作的新治疗选择，预计非奈利酮在慢性肾病领域将长期保持一枝独秀的局面，市场前景巨大。

2、非奈利酮化学结构如下所示：

3、

4、专利cn101641352a公开了一种非奈利酮的制备方法，该路线共计10步反应，制备工艺中使用三次色谱纯化，并且非奈利酮需经hplc手性制备拆分获得；所用到的2-氰基乙酰乙酸乙酯不常见，并且价格昂贵，不宜作为其实物料。综上，该路线较长，过程复杂，总收率低，成本高，不适合工业化生产。合成路线如下所示：

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7、专利cn107849043b公开了一种非奈利酮的制备方法，该路线中直接用1,3-丁二酮胺做原料制备化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.用于制备非奈利酮的中间体，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其晶型，或其溶剂合物，其特征在于，所述中间体的结构式选自如下结构中的一种：

2.一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，反应的溶剂选自二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；

4.按照权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，反应的溶剂选自二甲亚砜；化合物1与4-氨基-5-甲基-2羟基吡啶的摩尔比为1：1.1；反应温度为110℃，反应时间为8h。

5.按照权利要求2所述的制备方法，...

【技术特征摘要】

1.用于制备非奈利酮的中间体，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其晶型，或其溶剂合物，其特征在于，所述中间体的结构式选自如下结构中的一种：

2.一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，反应的溶剂选自二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺中的一种；

4.按照权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，反应的溶剂选自二甲亚砜；化合物1与4-氨基-5-甲基-2羟基吡啶的摩尔比为1：1.1；反应温度为110℃，反应时间为8h。

5.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2中，反应的溶剂选自二甲亚砜、n-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨肖，林强，陈应明，熊波，
申请(专利权)人：成都伊诺达博医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：