【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药合成，具体涉及一种非奈利酮的制备方法。
技术介绍
1、非奈利酮是一种没有非甾体骨架的mr拮抗剂，在体外抑制mr激动剂的效力高于甾体mr拮抗剂螺内酯和依普利酮，并且对mr表现出高选择性。体内试验也证实其具有抗炎和抗纤维化作用，对心脏和肾脏具有器官保护作用。综上所述，非奈利酮有望成为抑制ckd合并2型糖尿病患者肾脏疾病进展和心血管疾病发作的新治疗选择，预计非奈利酮在慢性肾病领域将长期保持一枝独秀的局面，市场前景巨大。
2、非奈利酮化学结构如下所示：
3、
4、专利cn101641352a公开了一种非奈利酮的制备方法，该路线共计10步反应，制备工艺中使用三次色谱纯化，并且非奈利酮需经hplc手性制备拆分获得；所用到的2-氰基乙酰乙酸乙酯不常见，并且价格昂贵，不宜作为其实物料。综上，该路线较长，过程复杂，总收率低，成本高，不适合工业化生产。合成路线如下所示：
5、
6、
7、专利cn107849043b公开了一种非奈利酮的制备方法，该路线中直接用1,3-丁二酮胺做原料制备化合物6，可省去水解及氨化步骤，但该步骤需要在高温、高压下进行，对设备要求高，且有一定的安全风险，所以也不适合工业化生产。合成路线如下所示；
8、
9、可见，现有的非奈利酮制备方法仍然存在工艺效率、成本或安全性的问题。因此，开发具有简便可控、低安全风险、低成本和易于工业化生产的非奈利酮原料药合成方法具有非常大的应用价值。
技术实现
1、针对现有技术的问题，本专利技术提供一种非奈利酮的制备方法。
2、用于制备非奈利酮的中间体，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其晶型，或其溶剂合物，其特征在于，所述中间体的结构式选自如下结构中的一种：
3、
4、一种非奈利酮的制备方法，包括如下步骤：
5、
6、步骤1，化合物1与4-氨基-5-甲基-2羟基吡啶进行脱水环合，得到化合物2；
7、步骤2，化合物2经原甲酸三乙酯乙基化，得到化合物3；
8、步骤3，化合物3进行水解，得到化合物4；
9、步骤4，化合物4经d-(+)-二苯甲酰酒石酸拆分，得到化合物5；
10、步骤5，化合物5进行氨解，得到非奈利酮。
11、优选的，步骤1中，反应的溶剂选自二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺中的一种；
12、和/或，化合物1与4-氨基-5-甲基-2羟基吡啶的摩尔比为1：(1～2)；
13、和/或，反应温度为100～130℃，反应时间为2～18h。
14、优选的，步骤1中，反应的溶剂选自二甲亚砜；化合物1与4-氨基-5-甲基-2羟基吡啶的摩尔比为1：1.1；反应温度为110℃，反应时间为8h。
15、优选的，步骤2中，反应的溶剂选自二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种；
16、和/或，化合物2与原甲酸三乙酯摩尔比为1：(3～5)；
17、和/或，反应在浓硫酸的作用下进行，化合物2与浓硫酸的摩尔比为1：(0.1～0.5)；
18、和/或，反应温度为100～130℃，反应时间为2～12h。
19、优选的，步骤2中，反应的溶剂选自n-甲基吡咯烷酮；化合物2与原甲酸三乙酯摩尔比为1：3；反应在浓硫酸的作用下进行，化合物2与浓硫酸的摩尔比为1：0.15；反应温度为120℃，反应时间为6h。
20、优选的，步骤3中，反应溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的至少一种；
21、和/或，反应在碱的作用下进行，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种；
22、和/或，反应在碱的作用下进行，化合物3与碱的摩尔比为1:(2～5)；
23、和/或，反应温度为0～50℃，反应时间1～18h。
24、优选的，步骤4中，反应溶剂为乙醇和水的混合溶剂；
25、和/或，化合物4与d-(+)-二苯甲酰酒石酸摩尔比为1:(0.55～0.70)；
26、和/或，反应温度为65～85℃，反应时间为3～8h。
27、优选的，步骤5中，化合物5经过1,1′-羰基咪唑活化后，与氨水发生氨解；
28、和/或，反应的溶剂选自乙酸乙酯；
29、和/或，化合物5、1,1′-羰基咪唑和氨的摩尔比为1：1.2～2.0：5～15；
30、和/或，活化的温度为25～40℃，时间为2～5h；
31、和/或，氨解的温度为40～60℃，时间为4～12h。
32、优选的，还包括如下步骤：
33、
34、步骤a，4-氰基-2-甲氧基苯甲醛和乙酰乙酸甲氧基乙酯作为起始物料，通过knoevenagel缩合反应，得到化合物1。
35、优选的，步骤a中，反应的溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种；
36、和/或，反应在加入碱的作用下进行，碱选自哌啶、吗啉、二乙胺中的至少一种；
37、和/或，反应在加入酸的作用下进行，酸选自醋酸；
38、和/或，4-氰基-2-甲氧基苯甲醛和乙酰乙酸甲氧基乙酯的摩尔比为1：
39、(1.3～2.0)；
40、和/或，反应温度为35～60℃，反应时间2～18h。
41、优选的，步骤a中，反应的溶剂选自异丙醇；反应在加入碱的作用下进行，碱选自哌啶；反应在加入酸的作用下进行，酸选自醋酸；4-氰基-2-甲氧基苯甲醛和乙酰乙酸甲氧基乙酯的摩尔比为1：1.3；反应温度为50℃，反应时间8h。
42、本专利技术针对非奈利酮的制备，提供了一系列中间体，并且构建了基于这些中间体的新的合成路线，该合成路线具有反应步骤少，原料易得，成本低，反应安全性高等优势，特别适用于工业生产。在优选的方案中，本专利技术还对反应的工艺条件进行了优化，从而达到最佳的收率。因此，本专利技术在非奈利酮原料药的制备中具有很好的应用前景。
43、显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
44、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
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1.用于制备非奈利酮的中间体，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其晶型，或其溶剂合物，其特征在于，所述中间体的结构式选自如下结构中的一种：
2.一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，反应的溶剂选自二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；
4.按照权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，反应的溶剂选自二甲亚砜；化合物1与4-氨基-5-甲基-2羟基吡啶的摩尔比为1：1.1；反应温度为110℃，反应时间为8h。
5.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2中，反应的溶剂选自二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
6.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤3中，反应溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的至少一种；
7.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤4中，反应溶剂为乙醇和水的混合溶剂；
8.按照权利要求2所述的制备方法，
9.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：还包括如下步骤：
10.按照权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，反应的溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
...【技术特征摘要】
1.用于制备非奈利酮的中间体，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其晶型，或其溶剂合物，其特征在于，所述中间体的结构式选自如下结构中的一种：
2.一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，反应的溶剂选自二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺中的一种；
4.按照权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，反应的溶剂选自二甲亚砜；化合物1与4-氨基-5-甲基-2羟基吡啶的摩尔比为1：1.1；反应温度为110℃，反应时间为8h。
5.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2中，反应的溶剂选自二甲亚砜、n-甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨肖，林强，陈应明，熊波，
申请(专利权)人：成都伊诺达博医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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