【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学合成，具体涉及一种微管亲和力调节激酶抑制剂中间体的制备方法。
技术介绍
1、微管亲和力调节激酶(mark)的抑制用于阻止阿尔茨海默病中神经纤维缠结病变是一种潜在的、有吸引力的方法。老年痴呆症是医疗需求得不到满足的最高领域之一。阿尔茨海默病(ad)是老年痴呆症最常见的原因，其特点是认知功能下降，进展缓慢，并导致记忆丧失和定向障碍等症状。死亡平均发生在确诊后9年。ad的发病率随着年龄的增长而增加，因此，虽然70岁以上的人约5％是患者，但80岁以上的人这一数字增加到20％。尽管作出了重大努力，但阿尔茨海默病的疾病改良疗法仍未阐明。
2、神经原纤维缠结(nft)是ad的病理标志之一，缠结形成的程度与认知功能下降密切相关。nft是由过度磷酸化的tau蛋白组成的，因此抑制tau蛋白激酶是治疗阿尔茨海默病的合理途径。值得注意的是tau中的kxgs微管结合结构域，这些结构域被认为是控制tau/微管结合亲和力和动力学。据推测，这些kxgs基序中丝氨酸的异常磷酸化充当“主开关”，导致高水平的未结合tau和随后的过度磷酸化。微管亲和力调节激酶(mark)已被证明是能够磷酸化位于kxgs结合基序之一中的s262的激酶之一。因此，抑制mark可能是治疗阿尔茨海默病的一个有吸引力的治疗选择。
3、公开号为wo2009014620a1和wo2011087999a1的专利申请报道了一类6-杂环取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶作为mark的抑制剂。其选择性抑制微管亲和力调节激酶(mark)，因此可用于治疗或预防阿尔茨海默病
4、
5、(1s,6r)-2,2-二氟-6-(((r)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-1-醇是合成上述微管亲和力调节激酶(mark)抑制剂的重要中间体片段，cas号：1109284-39-0，分子量为255.31，分子式为c14h19f2no，其结构式如下：
6、
7、公开号为cn109715594a的中国专利申请公开了(1s,6r)-2,2-二氟-6-(((r)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-1-醇的合成方法，7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-酮与dast室温反应得到2,2-二氟-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷，然后2,2-二氟-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷在三甲基铝的作用下与(r)-(+)-1-苯基乙胺反应得到2,2-二氟-6-(((r)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-1-醇外消旋体，再通过快速色谱法纯化，得到(1s,6r)-2,2-二氟-6-(((r)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-1-醇。
8、
9、目前所报道的(1s,6r)-2,2-二氟-6-(((r)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-1-醇均是采用对反应后所得的消旋体化合物进行色谱法分离纯化得到单一构型产物，色谱法纯化所得的摩尔收率约30％，摩尔收率较低，且需要用到大量的溶剂，不适宜工业生产。
10、因此，需要开发一种收率高、操作简便、质量控制更好的、适合工业化生产的制备(1s,6r)-2,2-二氟-6-(((r)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-1-醇的工艺。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种微管亲和力调节激酶抑制剂中间体的制备方法。
2、本专利技术提供了l-樟脑磺酸作为拆分剂在对2,2-二氟-6-(((r)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-1-醇外消旋体进行拆分，制备(1s,6r)-2,2-二氟-6-(((r)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-1-醇中的用途。
3、本专利技术还提供了一种制备(1s,6r)-2,2-二氟-6-(((r)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-1-醇的方法，它包括如下步骤：
4、
5、步骤1：以式iv所示化合物为原料，加入式iii所示化合物l-樟脑磺酸和有机溶剂进行反应，反应完成后降温冷却析晶，得到式ii所示化合物；
6、步骤2：将式ii所示化合物加入有机溶剂中，并加入碱搅拌后，过滤，滤饼为式i所示化合物。
7、进一步地，
8、步骤1中，所述式iv所示化合物和l-樟脑磺酸的摩尔比为(2～5)：1；
9、和/或，步骤1中，所述式iv所示化合物和有机溶剂的质量体积比为1g：10～100ml；
10、优选地，
11、步骤1中，式iv所示化合物和l-樟脑磺酸的摩尔比为2：1；
12、和/或，步骤1中，所述式iv所示化合物和有机溶剂的质量体积比为1g：20ml。
13、进一步地，步骤1中，所述有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈或甲叔醚；优选为丙酮。
14、进一步地，步骤1中，所述反应的温度为20～60℃；和/或，所述反应的时间为1～5小时；
15、和/或，步骤1中，所述降温冷却析晶的温度为0～5℃；
16、和/或，步骤1中，所述析晶时搅拌0.5～1小时；
17、优选地，步骤1中，所述反应的温度为50℃。
18、进一步地，步骤1中，所述析晶后过滤，将滤饼干燥。
19、进一步地，
20、步骤2中，所述有机溶剂为无水乙醇和水的混合溶液；
21、和/或，步骤2中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠或磷酸钾；
22、和/或，步骤2中，所述加入碱搅拌的温度为0～20℃。
23、进一步地，
24、步骤2中，所述无水乙醇和水的体积比为1:4；
25、和/或，步骤2中，所述碱为碳酸钠的水溶液；
26、和/或，步骤2中，所述加入碱搅拌的温度为0～5℃。
27、进一步地，
28、步骤2中，所述式ii所示化合物和有机溶剂的质量体积比为1g：10～100ml；
29、和/或，步骤2中，所述加入碱至ph为7～8；
30、和/或，步骤2中，所述搅拌的时间为20～30分钟。
31、进一步地，步骤2中，所述过滤后将滤饼干燥。
32、本专利技术以l-樟脑磺酸作为拆分剂，与消旋体成盐利用两个手性异构体成盐后的溶解性差异，成功的从消旋体里拆分出手性纯度99％以上的(1s,6r)-2,2-二氟-6-(((r)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-1-醇，实现2,2-二氟-6-(((r)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-1-醇外消旋体的纯化。
33、与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
34、本专利技术对2,2-二氟-6-(((r)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-1-醇外消旋体进行纯化制备(1s,6r)-2,2-二氟-6-(((r)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-1-醇时，操作简单，通过成盐即可实现拆分，经过滤、解离即可得到产品，得到的产品摩尔收率高(摩尔收率大于42％)，产品损失少，且产品质量好，手性纯度高达99本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.L-樟脑磺酸作为拆分剂在对2,2-二氟-6-(((R)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-1-醇外消旋体进行拆分，制备(1S,6R)-2,2-二氟-6-(((R)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-1-醇中的用途。
2.一种制备(1S,6R)-2,2-二氟-6-(((R)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-1-醇的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤1中，所述有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈或甲叔醚；优选为丙酮。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤1中，所述反应的温度为20～60℃；和/或，所述反应的时间为1～5小时；
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤1中，所述析晶后过滤，将滤饼干燥。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤2
...【技术特征摘要】
1.l-樟脑磺酸作为拆分剂在对2,2-二氟-6-(((r)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-1-醇外消旋体进行拆分，制备(1s,6r)-2,2-二氟-6-(((r)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-1-醇中的用途。
2.一种制备(1s,6r)-2,2-二氟-6-(((r)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-1-醇的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤1中，所述有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘豪，罗继承，王建，杜成龙，袁书清，刘利波，赵茂先，
申请(专利权)人：成都伊诺达博医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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