D-赤式-鞘氨醇及其类似物的产生方法技术

本发明专利技术涉及一种产生D

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】D
‑
赤式
‑
鞘氨醇及其类似物的产生方法


[0001]本专利技术涉及一种用于产生D
‑
赤式
‑
鞘氨醇(D
‑
erythro
‑
sphingosine)或其类似物的新颖且有效的方法。

技术介绍

[0002]鞘氨醇碱(Sphingoid bases)是哺乳动物细胞中发现的一类重要的天然存在的长链氨基碱。在天然存在的鞘氨醇碱中，D
‑
赤式
‑
鞘氨醇(CAS编号：123
‑
78
‑
4)、D
‑
核糖
‑
植物鞘氨醇(D
‑
ribo
‑
phytosphingosine)(CAS编号：388566
‑
94
‑
7)、DL
‑
赤式
‑
二氢鞘氨醇(CAS编号：3102
‑
56
‑
5)和6
‑
羟基
‑
D
‑
赤式
‑
鞘氨醇(CAS编号：566203
‑
07
‑
4)是最重要的。
[0003]鞘氨醇碱，例如D
‑
赤式
‑
鞘氨醇，构成鞘脂例如神经酰胺以及磷酸鞘脂、磷酸神经酰胺和糖鞘脂的主链。鞘脂是主要在真核细胞表面上发现的一类重要的极性脂质。鞘脂参与多种生物过程，并发挥重要的结构和功能作用，例如细胞间识别、通讯和细胞间粘附。特别是，GSL例如神经节苷脂存在于大脑中，在神经系统疾病中发挥作用，而神经酰胺是角质层脂质层的主要成分，在表皮的保水特性以及皮肤的屏障功能中起着重要作用。
[0004]因此，鞘脂作为治疗剂、化妆品以及作为研究重要生物过程的工具拥有巨大的潜力。然而，它们并不容易用于基础和临床研究。事实上，鞘脂例如神经酰胺和GSL的特征在于结构复杂性高，其制备代表一种挑战。
[0005]成功合成天然和非天然鞘脂的关键步骤是鞘氨醇碱的合成途径。
[0006]已经报道了基于化学合成、天然来源提取或生物技术方法的鞘氨醇碱的产生方法。
[0007]例如，已经描述了一种能够产生D
‑
赤式
‑
鞘氨醇的微生物菌株的生物技术方法(EP1767644 A1)。这种方法的局限性包括转化率低、放大和纯化困难。
[0008]或者，D
‑
赤式
‑
鞘氨醇可通过从天然来源例如动物组织中提取而获得(EP 3095451 A1、US 5532141 A)。然而，这种方法具有一些局限性，包括产量低，以及分离结构不同的化合物的异质混合物，由于可能存在有害的生物污染物，这些混合物可能不安全。
[0009]已尝试开发用于产生D
‑
赤式
‑
鞘氨醇及其类似物的合成途径(R.J.B.H.N.van den Berg等人J.Org.Chem.2004,69,5699
‑
5704；S.Kim等人J.Org.Chem.2006,71,8661
‑
8664；WO 2019238970 A1；US 4952683 A；US2003171621 A1；WO 1989012632 A1)。这些方法相关的缺点包括反应步骤众多、使用昂贵的试剂以及极端的反应条件。
[0010]迄今为止，现有的分离、生物技术和合成方法尚未有效产生大量的D
‑
赤式
‑
鞘氨醇。
[0011]因此，需要开发新的能够高效、大规模产生D
‑
赤式
‑
鞘氨醇的合成方法，其特征在于技术可行性高、成本低。

技术实现思路

[0012]本专利技术，在第一方面，涉及一种用于从式(2)的化合物或其盐产生式(1)的鞘氨醇
碱或其盐的方法，
[0013][0014]其中
[0015]R1是氢、C1‑
50
烷基、优选C1‑
15
烷基、更优选C
10
‑
15
烷基，其可以是饱和的或含有一个或多个双键和/或三键，和/或可以含有一个或多个官能团，所述官能团优选选自烷氧基、仲胺或叔胺、硫醚、酰氧基、酰氨基、含磷官能团、羧基或羰基，
[0016]该方法包括使式(2)的化合物与式(3)的化合物进行缩合反应的步骤：
[0017][0018]其中
[0019]键代表双键或单键，
[0020]W是C或C(OR4)，
[0021]Z是O或OR5，
[0022]前提是：
[0023]当W是C时，键是双键并且Z是O，或者
[0024]当W是C(OR4)时，键是单键并且Z是OR5，并且
[0025]其中
[0026]R2和R3独立地选自饱和或不饱和的C1‑6烷基、饱和或不饱和的环烷基、或芳基，它们各自可以是取代或未取代的，或者其中R2和R3之一是氢，其余是饱和或不饱和的C1‑6烷基、饱和或不饱和的环烷基、或芳基，它们各自可以是取代或未取代的，或者其中R2和R3可以形成环状结构，
[0027]R4和R5独立地选自C1‑6烷基、环烷基或芳基，它们各自可以是取代或未取代的。
[0028]在第二方面，本专利技术涉及式(2)的化合物的受保护衍生物，其中式(2)的化合物的受保护衍生物选自式(4)至(11)的化合物、或其盐：
[0029][0030][0031]其中
[0032]R1如式(2)的化合物所定义，
[0033]R
2a
、R
3a
、R
2b
、R
3b
、R
2c
和R
3c
独立地选自饱和或不饱和的C1‑6烷基、饱和或不饱和的环烷基、或芳基，它们各自可以是取代或未取代的，或者其中R
2a
和R
3a
之一、和/或R
2b
和R
3b
之一、和/或R
2c
和R
3c
之一是氢，其余是饱和或不饱和的C1‑6烷基、饱和或不饱和的环烷基、或芳基，它们各自可以是取代或未取代的，或者其中R
2a
和R
3a
、和/或R
2b
和R
3b
、和/或R
2c
和R
3c
可以形成环状结构，
[0034]X
‑
是选自氯离子、高氯酸根、硫酸根、磷酸根、多磷酸根、羧酸根、樟脑磺酸根或磺酸根的有机或无机阴离子。
[0035]在第三方面，本专利技术涉及一种用于产生式(1)的鞘氨醇碱的方法，其中该方法还包括通过取代或替换C
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.从式(2)的化合物或其盐产生式(1)的鞘氨醇碱或其盐的方法：其中R1是氢、C1‑
50
烷基、优选C1‑
15
烷基、更优选C
10
‑
15
烷基，其可以是饱和的或含有一个或多个双键和/或三键，和/或可以含有一个或多个官能团，所述官能团优选选自烷氧基、仲胺或叔胺、硫醚、酰氧基、酰氨基、含磷官能团、羧基或羰基，所述方法包括使所述式(2)的化合物与式(3)的化合物进行缩合反应的步骤：其中键代表双键或单键，W是C或C(OR4)，Z是O或OR5，前提是：当W是C时，所述键是双键并且Z是O，或者当W是C(OR4)时，所述键是单键并且Z是OR5，并且其中R2和R3独立地选自饱和或不饱和的C1‑6烷基、饱和或不饱和的环烷基、或芳基，它们各自可以是取代或未取代的，或者其中R2和R3之一是氢，其余是饱和或不饱和的C1‑6烷基、饱和或不饱和的环烷基、或芳基，它们各自可以是取代或未取代的，或者其中R2和R3可以形成环状结构，R4和R5独立地选自C1‑6烷基、环烷基或芳基，它们各自可以是取代或未取代的。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述缩合反应导致形成所述式(2)的化合物的至少一种受保护衍生物，并且其中所述受保护衍生物选自式(4)至(11)的化合物、或其盐：
其中R1如所述式(2)的化合物所定义，R
2a
、R
3a
、R
2b
、R
3b
、R
2c
和R
3c
独立地选自饱和或不饱和的C1‑6烷基、饱和或不饱和的环烷基、或芳基，它们各自可以是取代或未取代的，或者其中R
2a
和R
3a
之一、和/或R
2b
和R
3b
之一、和/或R
2c
和R
3c
之一是氢，其余是饱和或不饱和C1‑6烷基、饱和或不饱和的环烷基、或芳基，它们各自可以是取代或未取代的，或者其中R
2a
和R
3a
、和/或R
2b
和R
3b
、和/或R
2c
和R
3c
可以形成环状结构，X
‑
是选自氯离子、高氯酸根、硫酸根、磷酸根、多磷酸根、羧酸根、樟脑磺酸根或磺酸根的有机或无机阴离子。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述(2)的化合物的至少一种受保护衍生物选自式(4)、(5)、(6)或(10)的化合物、或其盐。4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述(2)的化合物的至少一种受保护衍生物选自式(4)、(5)或(6)的化合物、或其盐。5.根据权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述(2)的化合物的受保护衍生物是式(4)的化合物、或其盐。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述式(3)的化合物是式(12)或(13)的化合物、或其组合：
其中，R2、R3、R4和R5如所述式(3)的化合物所定义。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述式(3)、(12)和(13)的化合物的R2和R3独立地选自饱和或不饱和的C1‑6烷基、饱和或不饱和的环烷基、或芳基，它们各自可以是取代或未取代的，或者其中R2和R3可以形成环状结构。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述式(3)、(12)和(13)的化合物的R2和R3独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、苯基，或者其中R2和R3形成环戊基或环己基。9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中对于所述式(3)、(12)和(13)的化合物，R2和R3之一是氢，其余是饱和或不饱和的C1‑6烷基、饱和或不饱和的环烷基、或芳基，它们各自可以是取代或未取代的。10.根据权利要求9所述的方法，其中对于所述式(3)、(12)和(13)的化合物，R2和R3之一是氢，其余选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基或对三氟甲基苯基。11.根据权利要求9或10所述的方法，其中对于所述式(3)、(12)和(13)的化合物，R2和R3之一是氢，其余选自苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基或对氯苯基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述式(3)和(13)的化合物的R4和R5独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基，优选甲基。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述式(2)的化合物与式(3)、(12)或(13)的化合物、或其组合的缩合还包括使用酸。14.根据权利要求13所述的方法，其中基于所述式(2)的化合物的量，使用约0.01至约3摩尔当量的所述酸。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述酸是勃朗斯特酸，并且其中所述勃朗斯特酸优选选自盐酸、硫酸、磷酸、多磷酸、乙酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、高氯酸、蒙脱石、沸石或酸性阳离子交换树脂。16.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述酸是路易斯酸，并且其中所述路易斯酸优选选自氯化铝(III)、氯化铁(III)、氯化锌(II)、或三氟化硼乙醚。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述式(2)的化合物与所述式(3)、(12)或(13)的化合物、或其组合的缩合还包括使用溶剂。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述溶剂是非质子溶剂，并且其中所述非质子溶剂优选选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二恶烷、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲苯、二异丙醚。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述式(2)的化合物与所述式(3)、(12)或(13)的化合物、或其组合的缩合在约25℃至约90℃、优选约50℃至约85℃的温度下
进行，并且其中反应时间为约1小时至约10小时、优选约1小时至约6小时。20.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述式(2)的化合物与所述式(3)、(12)或(13)的化合物、或其组合的缩合在约80℃至约150℃、优选约80℃至约125℃的温度下进行，并且其中反应时间为约10小时至约120小时、优选约24小时至约120小时。21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述式(3)、(12)或(13)的化合物、或其组合与所述式(2)的化合物的摩尔比为约1至约4。22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述式(2)的化合物与式(3)、(12)或(13)的化合物、或其组合的缩合产生水和/或醇，并且其中所述方法还包括去除其形成的所述水和/或所述醇的步骤。23.根据权利要求22所述的方法，其中通过蒸馏、优选通过常压共沸蒸馏来去除所述水和/或所述醇。24.根据权利要求22所述的方法，其中使用水反应试剂进行所述水的去除，优选地其中所述试剂是选自原甲酸三甲酯或原乙酸三甲酯的原酸酯。25.根据权利要求22所述的方法，其中使用干燥剂进行所述水的去除，优选地其中所述干燥剂选自分子筛、氯化钙(II)、硫酸镁、硫酸铜(II)和硫酸钠。26.根据权利要求2至25中任一项所述的方法，其还包括通过取代或替换C
‑
4羟基，在所述式(4)、(5)、(6)或(10)的化合物的C
‑
4位引入离去基团，从而分别获得式(14)、(15)、(16)或(17)的化合物、或其盐的步骤：其中R1、R
2a
、R
3a
、R
2b
和R
3b
如所述式(4)、(5)、(6)或(10)的化合物所定义，R6是选自卤化物、磺酸酯或亚磷酸酯的离去基团。27.根据权利要求2至26中任一项所述的方法，其还包括通过取代或替换C
‑
4羟基，在所述式(4)、(5)或(6)的化合物的C
‑
4位引入离去基团，从而分别获得式(14)、(15)或(16)的化合物、或其盐的步骤。
28.根据权利要求2至27中任一项所述的方法，其还包括通过取代或替换C
‑
4羟基，在所述式(4)的化合物的C
‑
4位引入离去基团，从而获得式(14)的化合物、或其盐的步骤。29.根据权利要求26至28中任一项所述的方法，其中R6是选自碘化物、溴化物和氯化物的卤化物。30.根据权利要求26至28中任一项所述的方法，其中R6选自甲磺酸酯(
‑
OMs)、对甲苯磺酸酯(
‑
OTs)、三氟甲磺酸酯(
‑
OTf)、对硝苯磺酸酯(
‑
ONs)、对溴苯磺酸酯、咪唑
‑1‑
磺酸酯(
‑
OSO2Im)、2
‑
甲基咪唑
‑1‑
磺酸酯、或亚磷酸酯例如二氯亚磷酸酯(
‑
O2PCl2)。31.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其还包括使所述式(14)、(15)、(16)或(17)的化合物与碱反应从而引发消除反应，从而分别获得式(18)、(19)、(20)或(21)的化合物、或其盐的步骤：其中R1、R
2a
、R
3a
、R
2b
和R
3b
如所述式(14)、(15)、(16)或(17)的化合物所定义。32.根据权利要求26至31中任一项所述的方法，其还包括使所述式(14)、(15)或(16)的化合物与碱反...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：碳码股份公司，
类型：发明
国别省市：