一类X射线显影的热致水凝胶及其制备方法技术

本发明专利技术属医用高分子材料技术领域，具体涉及一类X射线显影的热致水凝胶及其制备方法。该X射线显影热致水凝胶由含碘的两亲性嵌段共聚物和溶媒共同组成；其中，含碘的两亲性嵌段共聚物由含碘小分子与两亲性嵌段共聚物通过共价键键合得到，其水体系能够随温度升高发生热致凝胶化的相转变。本发明专利技术的热致水凝胶可通过注射的方式植入皮下、腹腔、关节腔以及人体其他特定部位，并且原位形成的水凝胶具有良好的X射线显影性能，能够通过X射线摄影技术对凝胶进行清晰定位和长期的跟踪观察。该热致凝胶也可作为药物缓释载体、组织修复支架、血管栓塞剂、组织标志物等，用于实现诊断和治疗的一体化。

【技术实现步骤摘要】
一类X射线显影的热致水凝胶及其制备方法
本专利技术属医用高分子材料
，具体涉及一类X射线显影的热致水凝胶及其制备方法。
技术介绍
生物医用高分子材料具有良好的生物相容性和可调的生物可降解性等诸多优点，是医用植入材料的一个重要研究方向，尤其在药物缓释、软组织修复、人工器官等领域具有重要的应用价值。特别是，基于两亲性嵌段共聚物的热致水凝胶其植入体内过程主要通过注射方式完成，在该过程中热致水凝胶快速在植入部位原位形成凝胶，具有使用方便、微创等特点，同时这类水凝胶还具有合成简单、包埋药物条件温和、结构和性能可调控等优点，因此其在生物医药领域具有良好的应用前景。医用植入材料在药物缓释体系、人造骨修复、人造关节修复、心血管支架植入等应用中一般需要长期植入人体内，这些材料会长时间与人体组织发生相互作用，因此检测植入物在人体内的位置、形态以及降解等信息对临床诊断和治疗具有重要意义。特别对于注射植入体内的热致水凝胶，判断热致水凝胶是否在原位形成凝胶并研究其在体内的形态变化和降解情况对该材料的临床应用具有极其重要的意义。为实现原位无创地检测热致水凝胶，非侵入性的检测手段是必需的。目前常用的检测手段有荧光、生物发光、X射线显影等等，其中X射线显影是临床诊断的一个重要手段，它具有非侵入性、低成本、设备简单等特点。X射线显影是根据物质吸收X射线的程度显示物体的构造情况，但是相比于金属和陶瓷等生物医用材料，生物医用高分子材料一般只含有C、N、H、O等原子质量较低的元素，所以一般难以用X射线显影的方法对其进行检测。为了使热致水凝胶具有X射线显影特性，一般可通过下列两种方法对热致水凝胶进行改造或修饰：(1)通过物理混合X射线造影剂获得具有X射线显影特性的热致水凝胶。该法虽然简单有效，但是根据已有文献的报道，物理混合的造影剂容易从水凝胶中快速扩散至周围组织，而高浓度的造影剂还会对周围组织产生一定的不利影响；另外，造影剂的过快释放无法在较长时间尺度内检测热致水凝胶的降解情况。(2)通过共价键的方式在分子链中引入具有X射线显影特性的基团。根据已有文献的报道，此方法可以得到具有稳定X射线显影性能的体系，并且体系具有较好的生物相容性，但是截止目前还没有获得具有X射线显影特性的两亲性嵌段共聚物热致水凝胶的相关报道。本专利技术通过分子设计，将含碘小分子与两亲性嵌段共聚物通过共价键合的方式获得含碘的两亲性嵌段共聚物。含碘小分子修饰后的含碘嵌段共聚物仍然具备合适的两亲性，能够溶解于水中，并可自发形成胶束；随温度升高胶束进一步聚集成网络结构，形成物理水凝胶。该热致水凝胶体系常温下为流动性良好的溶液，可注射至体内并在体温下原位形成凝胶，同时该体系在体外和体内均具有良好的X射线显影效果，其X射线显影性能优于粉末氧化铝，使得其在体内与生物组织有较高的对比度，能够通过3D重构技术获得热致水凝胶的立体形貌、体积等物理参数，为体内原位的可视化检测热致水凝胶的形态和降解情况提供一种直观的技术手段。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提出一类具有两亲特性，且显影效果好的X射线显影的热致水凝胶及其制备方法。本专利技术提出的X射线显影的热致水凝胶，是由含碘小分子与两亲性嵌段共聚物化学键合得到的含碘两亲性嵌段共聚物为凝胶载体材料，与以水为主体的分散介质为溶媒，构成的体系；该含碘的两亲性嵌段共聚物的水体系具备热致凝胶化的性质，当温度低于溶胶-凝胶相转变温度时，体系为流动的溶液，具有良好的可注射性，当温度高于溶胶-凝胶相转变温度时，则能够自发转变成为半固体的水凝胶。本专利技术的X射线显影的热致水凝胶的溶胶－凝胶相转变温度介于4-40℃之间。本专利技术的X射线显影的热致水凝胶中，两亲性嵌段共聚物是以聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯或聚氨基酸为疏水嵌段构成。本专利技术的两亲性嵌段共聚物中：（1）亲水性的聚乙二醇的平均分子量为400至5000，含量为10-90wt%，记为A聚合物嵌段；（2）疏水性的聚酯或聚氨基酸含量为90-10wt%，记为B聚合物嵌段。本专利技术的两亲性嵌段共聚物中，聚酯嵌段选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8–三氧杂螺[4.6]–9–十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物。本专利技术的两亲性嵌段共聚物中，聚氨基酸嵌段选自聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚亮氨酸、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸中的任何一种，或者上述各类聚氨基酸的任何形式的共聚物。本专利技术的两亲性嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，A(BA)n或B(AB)n嵌段构型的多嵌段共聚物以及n-arm-(BA)或n-arm-(AB)构型的多臂嵌段共聚物，其中n为2至10的整数。本专利技术的嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是亲水的羟基、氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者端基是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。本专利技术的嵌段聚合物是上述任意一种嵌段共聚物，也可以是上述两种或两种以上嵌段共聚物的混合物。本专利技术的X射线显影的热致水凝胶中，所述含碘小分子，记作I，其种类包括但不限于下述结构式所示的化合物：。本专利技术的X射线显影的热致水凝胶中，所述的含碘小分子本身具有羧基或者能够与酸酐反应的羟基基团，能够得到单羧酸或多羧酸修饰的含碘小分子，记作I-(COOH)n，n=1-8；其中所述酸酐为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐和邻苯二甲酸酐中的一种。本专利技术的X射线显影的热致水凝胶中，所述的含碘的两亲性嵌段共聚物由具有羧基的含碘小分子与两亲性嵌段共聚物上的端基通过共价键相连得到。本专利技术的X射线显影的热致水凝胶中，将含碘小分子记作I，两亲性嵌段共聚物记作P，得到的含碘嵌段共聚物可具备以下结构：（1）以含碘小分子为偶联剂，两端为嵌段共聚物，即P-I-P型；（2）嵌段共聚物两端各接一个含碘小分子，即I-P-I型；（3）嵌段共聚物一端接一个含碘小分子，即P-I型；（4）嵌段共聚物上接枝含碘小分子，即P-g-I型；（5）多个嵌段共聚物通过含碘小分子进行扩链，即P-(I-P)n或I-(P-I)n型；（6）含碘小分子为中心接枝多个嵌段共聚物，即n-arm-I-P型。本专利技术的溶媒可以为纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。本专利技术的X射线显影的热致水凝胶中，还可以含有其他的两亲性的嵌段共聚物。本专利技术的嵌段共聚物在热致水凝胶中的重量百分含量为3-40%。本专利技术的X射线显影的热致水凝胶的pH介于2.5-8.0之间。本专利技术的X射线显影的热致水凝胶中，还可加入调节剂，其在水体系中的重量百分含量介于0.01-15%；调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、（碘）甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种，或其中几种的组合。本专利技术的X射线显影的热致水凝胶的制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类X射线显影的热致水凝胶，其特征在于，是由含碘小分子与两亲性嵌段共聚物化学键合得到的含碘两亲性嵌段共聚物为凝胶载体材料，与以水为主体的分散介质为溶媒，两者构成的水体系；该含碘的两亲性嵌段共聚物的水体系具备热致凝胶化的性质，当温度低于溶胶‑凝胶相转变温度时，体系为流动的溶液，具有良好的可注射性，当温度高于溶胶‑凝胶相转变温度时，则能够自发转变成为半固体的水凝胶。

【技术特征摘要】
1.一类X射线显影的热致水凝胶，其是由含碘小分子与两亲性嵌段共聚物化学键合得到的含碘两亲性嵌段共聚物为凝胶载体材料，与以水为主体的分散介质为溶媒，两者构成的水体系；该含碘的两亲性嵌段共聚物的水体系具备热致凝胶化的性质，当温度低于溶胶-凝胶相转变温度时，体系为流动的溶液，具有良好的可注射性，当温度高于溶胶-凝胶相转变温度时，则能够自发转变成为半固体的水凝胶,所述的两亲性嵌段共聚物是以聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯或聚氨基酸为疏水嵌段构成,所述的两亲性嵌段共聚物为下列共聚物之一：MPEG与D、L-丙交酯的反应得到的两嵌段共聚物MPEG-PLA、MPEG与D、L-丙交酯和乙交酯的反应得到的两嵌段共聚物MPEG-PLGA、PEG与D、L-丙交酯和乙交酯反应得到的三嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA、PEG与己内酯反应得到的三嵌段共聚物PCL-PEG-PCL、MPEG与己内酯反应得到的两嵌段共聚物MPEG-PCL、PEG与己内酯和乙交酯反应得到三嵌段共聚物PCGA-PEG-PCGA、PEG与三亚甲基碳酸酯反应得到的三嵌段共聚物PCTC-PEG-PCTC、一端为甲氧基另一端为氨基的PEG与L-丙氨酸-N-羧酸酐反应得到的两嵌段共聚物MPEG-L-PA和PEG与D、L-丙交酯反应得到的三嵌段共聚物PLA-PEG-PLA；所述含碘两亲性嵌段共聚物是两嵌段共聚物MPEG-PLA与2,3,5-三碘苯甲酸化学键合得到的两嵌段产物MPEG-PLA-I、三嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA与双端羧基修饰的四碘双酚化学键合得到的多嵌段产物（PLGA-PEG-PLGA-I）n、两嵌段共聚物MPEG-PCL与四碘对苯二甲酸化学键合得到的产物Bi（MPEG-PCL）-I、三嵌段共聚物PCGA-PEG-PCGA与N-(3,5-二碘苯甲酸)-3,4,5-三碘甲酰胺化学键合得到的一端含碘的三嵌段共聚PCGA-PEG-PCGA-I、MPEG-PLGA与五戊酸酐修饰的碘异酞醇化学键合得到的多臂共聚物Quinqu-（MPEG-PLGA）-I、MPEG-L-PA与2,3,5-三碘苯甲酸化学键合得到的两嵌段产物MPEG-L-PA-I、MPEG-PLA与3,4,5-三碘苯甲酸化学键合得到的两嵌段产物MPEG-PLA-I，或PLA-PEG-PLA与2,3,5-三碘苯甲酸化学键合得到的三嵌段产物I-PLA-PEG-PLA-I。2.根据权利要求1所述的X射线显影的热致水凝胶，其特征在于，所述热致水凝胶的溶胶－凝胶相转变温度介于4-40℃之间。3.根据权利要求1所述的X射线...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞麟，雷科文，丁建东，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31