达比加群衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药领域，具体而言，本发明专利技术涉及达比加群衍生物或其可药用盐、所述衍生物的制备方法、包含所述达比加群衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备抗凝血药物和治疗相关疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体而言，本专利技术涉及达比加群衍生物或其可药用盐、所述衍生物的制备方法、包含所述b衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备抗凝血药物和治疗相关疾病中的用途。
技术介绍
达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属于非肽类的凝血酶抑制剂，由德国柏林格殷格翰公司研发。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，用于防治急性静脉血栓(VTE)。这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，具有强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。体外、体内试验和临床各项研究均提示本品具有良好的疗效及药动学特性，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一个里程碑式的突破。美国食品和药品监督管理局2010年10月19日批准Pradaxa胶囊(达比加群酯)为在有心律异常(心房颤动)患者中预防中风和凝血。在凝血过程中凝血酶具有重要的作用，它是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶，一方面，其能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白，后者参与构成不溶性血栓基质；另一方面，其能有道血小板活化和聚集，进而引发一系列次级凝血级联反应。达比加群酯为前药，在体内转化为有活性的达比加群，达比加群通过直接抑制凝血酶二发挥抗凝血效应。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。药物结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合为点，组织纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。但是，经过研究我们发现，达比加群酯也存在很多不足之处，其口服生物利用度偏低(<6.5％)。为此，我们开发一种新型的活性更高的达比加群衍生物，有效提高药物的疗效。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于提供一种式Ⅰ所代表的达比加群衍生物或其可药用盐。其中：R1为：氢；R2代表：取代或未取代的苯、噻吩、吲哚、吡啶、哌啶、吡咯、苯并噻吩类，所述取代为用以下基团取代：甲基、甲氧基、氨基、卤素。优选的，本专利技术所述的达比加群衍生物或其可药用盐，选自：化合物1：3-(2-((4-甲氧基苯基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；化合物2：3-(2-((2-氯噻吩-5-羰基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；化合物3：3-(2-((1H-吲哚-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；化合物4：3-(2-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；化合物5：3-(2-((3-氨基哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；化合物6：3-(2-((4-(N,N-二甲基脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；化合物7：(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；化合物8：(S)-3-(2-((2-氨基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸。本专利技术所述达比加群衍生物的盐，为上述式Ⅰ结构的达比加群衍生物与有机酸或无机酸或碱金属所成的盐。例如，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐。本专利技术的另一个目的在于提供达比加群衍生物或其可药用盐的制备方法。本专利技术所述达比加群衍生物(化合物7)：(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸的制备，包括以下步骤：步骤(1)先将4g 3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(I)加入到40-60ml乙腈的溶液中，在依次加入2-3g(R)-1-叔丁氧羰-3-氨基吡咯(XXVI)，2-3g碳酸钾，0.1-0.5g碘化钾，搅拌均匀，将溶液冷却至室温，过滤，去除溶剂，柱层析得到(R)-叔丁基-3-((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)甲酰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(XXVII)；步骤(2)在室温下，将2g(R)-叔丁基-3-((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)甲酰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(XXVII)加入5-15ml二氯甲烷溶液中，缓慢滴加4-5g三氟乙酸，搅拌，然后去除溶剂得粗品，柱层析得(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯烷-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXVIII)；步骤(3)在室温下，将0.63g(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯烷-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXVIII)加入到10-15ml乙醇中，加入氢氧化钠水溶液，搅拌，然后醋酸调节pH至中性，去除溶剂得油状物，用甲醇甲基叔丁基醚析晶得(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸(XXIX)。优选的，(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸的制备，包括以下步骤：步骤(1)将4g 3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(I)加入到50ml乙腈溶液中，依次加入2.24g(R)-1-叔丁氧羰-3-氨基吡咯(XXVI)，2.76g碳酸钾，0.17g碘化钾，搅拌，将溶液冷却至室温，过滤，然后在减压下去除溶剂，柱层析即得(R)-叔丁基-3-((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)甲酰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(XXVII)；步骤(2)在室温下，将2g(R)-叔丁基-3-((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)甲酰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯...

【技术保护点】
一种式Ⅰ所示的达比加群衍生物或其可药用盐，其中：R1为：氢；R2代表：取代或未取代的苯、噻吩、吲哚、吡啶、哌啶、吡咯、苯并噻吩类，所述取代为用以下基团取代：甲基、甲氧基、氨基、卤素。

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ所示的达比加群衍生物或其可药用盐，
其中：
R1为：氢；
R2代表：取代或未取代的苯、噻吩、吲哚、吡啶、哌啶、吡咯、苯并噻吩类，
所述取代为用以下基团取代：甲基、甲氧基、氨基、卤素。
2.根据权利要求1所述的达比加群衍生物或其可药用盐，其特征在于，选自
以下化合物：
化合物1：3-(2-((4-甲氧基苯基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯
并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；
化合物2：3-(2-((2-氯噻吩-5-羰基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-
苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；
化合物3：3-(2-((1H-吲哚-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯
并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；
化合物4：3-(2-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯
并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；
化合物5：3-(2-((3-氨基哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并
咪唑-5-羰基氨基)丙酸；
化合物6：3-(2-((4-(N,N-二甲基脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-
基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；
化合物7：(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯-3-基氨基)甲基)-1H-
苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；
化合物8：(S)-3-(2-((2-氨基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑-6-基氨基)甲基)-1-

\t甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸。
3.根据权利要求1所述的达比加群衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述达
比加群衍生物的盐，为式Ⅰ结构的达比加群衍生物与有机酸或无机酸或碱金
属所成的盐。
4.根据权利要求3所述的达比加群衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述盐
选自：硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、
琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、
苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐。
5.根据权利要求1所述的达比加群衍生物或其可药用盐，其特征在于，(R)
-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-
羰基氨基)丙酸的制备，包括以下步骤：
步骤(1)先将4g 3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-
羰基氨基)丙酸乙酯(I)加入到40-60ml乙腈的溶液中，在依次加入2-3g(R)-1-
叔丁氧羰-3-氨基吡咯(XXVI)，2-3g碳酸钾，0.1-0.5g碘化钾，搅拌均匀，将溶
液冷却至室温，过滤，去除溶剂，柱层析得到(R)-叔丁基-3-((5-((3-乙氧基
-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)甲酰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基氨基)吡
咯烷-1-羧酸酯(X...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜曰雷，杨广兴，杨琰，王文峰，白沙沙，刘蕴秀，
申请(专利权)人：华润赛科药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京;11