3‑环己基‑1,1‑二甲基脲类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种3‑环己基‑1,1‑二甲基脲类化合物及其制备方法和应用，所述的3‑环己基‑1,1‑二甲基脲类化合物，用于制备抗精神分裂药物卡利拉嗪，与现有技术及报道文献相比，无需脱保护基，如脱Boc基团，原子经济性高，原料价廉易得、反应条件温和、收率稳定、操作简便，产品质量可控，纯度高，三废污染少及易于工业化生产等显著优点。结构通式如(I)所示：

【技术实现步骤摘要】
3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
卡利拉嗪(Cariprazine)，化学名为反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基脲盐酸盐，系匈牙利GedeonRichterLtd和美国ForestLaboratories公司联合开发的D3/D2受体部分激动剂，用于治疗精神分裂症(注册前)，躁狂症(注册前)，重度抑郁症(III期)，预计2015年初作为抗精神分裂症药于美国上市。其结构式如下：精神分裂症是一种严重影响人类健康的疾病，目前约影响世界1％人口的正常生活，为患者及其家庭带来了严重的后果，它是社会负担第7大的疾病。抗精神病药物主要分为典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物，目前临床一线用药以非典型抗精神病药物(如D2/5-HT2a双重拮抗剂)为主，而目前临床常用的非经典抗精神分裂症药物如利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、喹硫平等在治疗阳性症状的同时，对阴性症状亦有一定改善，但均具有各自特征的副作用，如椎体外系副作用(EPS)概率偏高，静坐不能，失眠，焦虑，心脏毒性等，尚无一个药物在改善精神分裂症整体谱系的同时，有效降低上述副作用。卡利拉嗪为首个报道应用于抗精神分裂研究的D3/D2部分激动剂，兼具优先结合D3R和DA部分激动剂的特点，在超过ED50剂量100倍条件下，未见小鼠发生强直性木僵行为(僵住症为抗精神分裂症药常见副作用)，锥体外系副作用(EPS)低，在水迷宫实验中，显著提高东莨菪碱记忆损伤大鼠的学习认知功能。因此，卡利拉嗪在抗精神分裂症领域具有广阔的临床应用前景。在现有技术中，匈牙利专利Hu0302451首先公开了卡利拉嗪的制备方法。在该专利中，使用方法A制备卡利拉嗪，即以中间体5与二甲基氨基甲酰氯在三乙胺/二氯甲烷体系下反应所得，具体如下述合成路线所示。该方法得到产物的收率较低，仅为65％，反应时间长，达48h。专利CN102256955在上述方法基础上，对其进行改进，即在反应体系中加入相转移催化剂，如四正丁基溴化铵，并以浓的无机碱如NaOH代替有机碱三乙胺制备卡利拉嗪，反应收率为92％。专利CN102256954中，将中间体3与三光气反应制备其异氰酸酯，并与二甲胺反应制备卡利拉嗪，反应需在较低温度下进行(～10℃-0℃)，且操作较为繁琐。在上述合成路线中，均以化合物5为起始原料，因而其为制备卡利拉嗪的关键中间体。专利WO03029233公开了一种制备化合物5(反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐)的方法。该方法并没有描述制备化合物7、化合物5的产率数据。化合物6需由反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙酸酯在低于-70℃条件下制备，条件苛刻，且反应收率偏低(55％)，如文献J.Med.Chem.2000,43(9):1878-1885所描述。反应中使用了高度易燃的二异丁基氢化铝，不适合工业化生产。文献Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,1997,7:2403-2408和Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2012,22:3437-3440中报道了中间体5的合成路线，但仅仅是被一般性提及，而未做详述和任何数据表征。专利CN102256953以化合物8为原料，经五步制备化合物5，反应路线如下所示。但该路线中，起始原料8的羧酸形式，即反式4-氨基环己酸合成难度大，不易商购。专利CN101778820分别描述了反式4-氨基环己酸的制备方法，但反应条件剧烈，反应温度130℃，压力140bar，反应时间长(5天)，不利于工业化生产。专利CN102224130亦在高压釜中、加压条件下氢化还原4-硝基苯甲酸，制备反式4-氨基环己酸。
技术实现思路
本专利技术的内容在于提供一种3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物及其制备和应用，以克服现有技术存在的上述缺陷。所述的3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物，为具有以下结构通式(I)的化合物：其中：m为0或1；n为0或1；X代表氢原子、卤素、羟基或磺酰氧基；优选的，当X为氢原子时，m为0，n为1；优选的，当X不为氢原子时，m为1，n为0；优选的，所述的卤素包括氟、氯、溴或碘，优选氯、溴或碘；优选的，所述的磺酰氧基包括甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；优选的，所述的3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物包括：I-11,1-二甲基-3-(反式-4-(2-氧代乙基)环己基)脲、II-13-(反式-4-(2-羟基乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、III-13-(反式-4-(2-氟乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、III-23-(反式-4-(2-氯乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、III-33-(反式-4-(2-溴乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、III-43-(反式-4-(2-碘乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、IV-12-(反式-4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙基甲磺酸酯或IV-22-(反式-4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯。上述优选化合物的结构如下表：所述的3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)以4-氨基环己酮为原料，在二氯甲烷中，与二甲氨基甲酰氯反应酰化，然后从反应产物中收集化合物1；4-氨基环己酮与二甲氨基甲酰氯的摩尔比为1:0.8～1:2，反应温度为0～30℃；反应时间为1～10h；(2)化合物1与磷酰基乙酸三乙酯在溶剂中，碱性物质作用下反应，然后从反应产物中收集化合物2；所述的溶剂选自THF、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯或上述溶剂的混合溶剂，所述的碱性物质选自NaH、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、正丁基锂或六甲基二硅基氨基锂；化合物1与磷酰基乙酸三乙酯的摩尔比为0.8:1～1:3；碱性物质与化合物1的摩尔比为1:1～5:1；溶剂中，化合物1的含量为0.01～1g/mL；(3)将所述化合物2在溶剂中经催化剂催化氢化还原，然后从反应产物中收集化合物3；所述的催化剂优选Pd/C，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、THF、甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚或上述溶剂的混合溶剂；反应温度为10～120℃；反应时间为2～24h；催化剂的重量用量为化合物2的1～20％；溶剂中化合物2的含量为0.01～1g/mL；(4)将化合物3于溶剂中，与还原体系反应，然后从反应产物中收集3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物A-1；所述还原体系为NaBH4/甲醇体系、KBH4/甲醇体系、NaBH4/AlCl3体系、LiBH4或LiAlH4；术语“还原体系NaBH4/甲醇体系”指的是NaBH4和与化合物3回流0.5～2h后，滴加一定体积的甲醇溶剂，其中，还原剂为NaBH4，甲醇的体积为NaBH4重量的1～8倍；术语“还原体系KBH4/甲醇体系”指的KBH4和与化合物3回流0.5～2h后，滴加一定体积的甲醇，其中，还原剂为KBH4，甲醇的体积为KBH4重量的1～8倍；术语“还原体系NaBH4/AlCl3体系”指的NaBH4和与化合物3本文档来自技高网...

【技术保护点】
3‑环己基‑1,1‑二甲基脲类化合物，其特征在于，为具有以下结构通式(I)的化合物：其中：m为0或1；n为0或1；X代表氢原子、卤素、羟基或磺酰氧基。

【技术特征摘要】
1.3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物，其特征在于，为具有以下结构通式(I)的化合物：其中：m为1；n为0；X代表卤素、羟基或磺酰氧基，所述的磺酰氧基为甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。2.根据权利要求1所述的3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物，其特征在于，所述的卤素包括氟、氯、溴或碘。3.3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物，其特征在于，为：II-13-(反式-4-(2-羟基乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、III-13-(反式-4-(2-氟乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、III-23-(反式-4-(2-氯乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、III-33-(反式-4-(2-溴乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、III-43-(反式-4-(2-碘乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、IV-12-(反式-4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙基甲磺酸酯或IV-22-(反式-4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯。4.3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以4-氨基环己酮为原料，在二氯甲烷中，与二甲氨基甲酰氯反应酰化，然后从反应产物中收集化合物1；(2)化合物1与磷酰基乙酸三乙酯在溶剂中，碱性物质作用下反应，然后从反应产物中收集化合物2；(3)将所述化合物2在溶剂中经催化剂催化氢化还原，然后从反应产物中收集化合物3；(4)将化合物3于溶剂中，与还原体系反应，然后从反应产物中收集3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物B-1；(5)将化合物B-1在溶剂中，与卤代试剂反应，然后从反应产物中收集所述的3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物C-1；或者：化合物B-1在溶剂和碱性物质条件下，与磺酰化试剂反应，然后从反应产物中收集所述的3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物D-1；反应通式如下：其中，Y代表氟、氯、溴或碘，Z代表甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，4-氨基环己酮与二甲氨基甲酰氯的摩尔比为1:0.8～1:2，反应温度为0～30℃；反应时间为1～10h。6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的溶剂选自THF、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯或上述溶剂的混合溶剂，所述的碱性物质选自NaH、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、正丁基锂或六甲基二硅基氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：李建其，陈晓文，张飞龙，董堃华，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31