3‑环己基‑1,1‑二甲基脲类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种3‑环己基‑1,1‑二甲基脲类化合物及其制备方法和应用，所述的3‑环己基‑1,1‑二甲基脲类化合物，用于制备抗精神分裂药物卡利拉嗪，与现有技术及报道文献相比，无需脱保护基，如脱Boc基团，原子经济性高，原料价廉易得、反应条件温和、收率稳定、操作简便，产品质量可控，纯度高，三废污染少及易于工业化生产等显著优点。结构通式如(I)所示：

【技术实现步骤摘要】
3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
卡利拉嗪(Cariprazine)，化学名为反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基脲盐酸盐，系匈牙利GedeonRichterLtd和美国ForestLaboratories公司联合开发的D3/D2受体部分激动剂，用于治疗精神分裂症(注册前)，躁狂症(注册前)，重度抑郁症(III期)，预计2015年初作为抗精神分裂症药于美国上市。其结构式如下：精神分裂症是一种严重影响人类健康的疾病，目前约影响世界1％人口的正常生活，为患者及其家庭带来了严重的后果，它是社会负担第7大的疾病。抗精神病药物主要分为典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物，目前临床一线用药以非典型抗精神病药物(如D2/5-HT2a双重拮抗剂)为主，而目前临床常用的非经典抗精神分裂症药物如利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、喹硫平等在治疗阳性症状的同时，对阴性症状亦有一定改善，但均具有各自特征的副作用，如椎体外系副作用(EPS)概率偏高，静坐本文档来自技高网...

【技术保护点】
3‑环己基‑1,1‑二甲基脲类化合物，其特征在于，为具有以下结构通式(I)的化合物：其中：m为0或1；n为0或1；X代表氢原子、卤素、羟基或磺酰氧基。

【技术特征摘要】
1.3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物，其特征在于，为具有以下结构通式(I)的化合物：其中：m为1；n为0；X代表卤素、羟基或磺酰氧基，所述的磺酰氧基为甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。2.根据权利要求1所述的3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物，其特征在于，所述的卤素包括氟、氯、溴或碘。3.3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物，其特征在于，为：II-13-(反式-4-(2-羟基乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、III-13-(反式-4-(2-氟乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、III-23-(反式-4-(2-氯乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、III-33-(反式-4-(2-溴乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、III-43-(反式-4-(2-碘乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、IV-12-(反式-4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙基甲磺酸酯或IV-22-(反式-4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯。4.3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以4-氨基环己酮为原料，在二氯甲烷中，与二甲氨基甲酰氯反应酰化，然后从反应产物中收集化合物1；(2)化合物1与磷酰基乙酸三乙酯在溶剂中，碱性物质作用下反应，然后从反应产物中收集化合物2；(3)将所述化合物2在溶剂中经催化剂催化氢化还原，然后从反应产物中收集化合物3；(4)将化合物3于溶剂中，与还原体系反应，然后从反应产物中收集3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物B-1；(5)将化合物B-1在溶剂中，与卤代试剂反应，然后从反应产物中收集所述的3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物C-1；或者：化合物B-1在溶剂和碱性物质条件下，与磺酰化试剂反应，然后从反应产物中收集所述的3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物D-1；反应通式如下：其中，Y代表氟、氯、溴或碘，Z代表甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，4-氨基环己酮与二甲氨基甲酰氯的摩尔比为1:0.8～1:2，反应温度为0～30℃；反应时间为1～10h。6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的溶剂选自THF、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯或上述溶剂的混合溶剂，所述的碱性物质选自NaH、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、正丁基锂或六甲基二硅基氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：李建其，陈晓文，张飞龙，董堃华，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31