本发明专利技术涉及控制释放活性成分３－（２－二甲基氨基甲基环己基）苯酚，优选（１Ｒ，２Ｒ）－３－（２－二甲基氨基甲基环己基）苯酚或者其一种药学上可接受的盐的剂型，其（ｉ）在２～１０ｈ之后，在体内获得活性成分的峰值血浆水平，和／或（ｉｉ）在体外，在ｐＨ值６．８（优选９００ｍｌ）的缓冲液中，在３７℃的温度和７５ｒｐｍ下，根据欧洲药典使用桨式搅拌器装置测量，在０．５小时之后释放３．０～３７重量％，在１小时之后释放５．０～５６重量％，在２小时之后释放１０～７７重量％，在３小时之后释放１５～８８重量％，在６小时之后释放至少３０重量％，在１２小时之后释放至少５０重量％，在１８小时之后释放至少７０重量％和在２４小时之后释放至少８０重量％原来包含于剂型中的活性成分。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚延迟制剂的制作方法3-(2-二曱基氨基曱基环己基)苯酚延迟制剂本专利技术涉及控制释放3-(2-二曱基氨基曱基环己基)苯酚，优选(1,2R) 立体异构体或者其一种药学上可接受的盐的药物剂型。3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚在现有技术中是已知的。它是一 种可口服给药的止痛活性药物(参照例如DE-A 195 25 137、 WO 02/43712和WO 02/67916 )。由于具有两个手性中心，3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚以四种 立体异构体(两对光学异构体)形式存在，即(111,211)-、(18,23)-、(111,28)-和(lS,2R)-3-(2-二曱基氨基曱基环己基)苯酚。这四种立体异构体具有以 下结构(1R,2R)3-(2-二曱基氨基曱基环己基)苯酚的常规口服给药剂型导致全部活 性成分在胃肠道中的迅速释放，由此导致其迅速发挥止痛作用。因此， 用3-(2-二曱基氨基甲基环己基)苯酚治疗严重的慢性疼痛迄今为止都 是以相对短的时间间隔》合药药物，例如每日四次至六次，以在患者血 浆中在24小时的时间内获得充分的活性成分浓度。然而，频繁给药的需求通常会导致服用误差和血浆浓度的不期望 波动，这对顺应性和治疗学益处具有不利的影响，特别是在慢性疼痛 的治疗中。此外还已知，利用常规的剂型口服给药3-(2-二曱基氨基甲 基环己基)苯酚会导致副作用，特别是恶心和呕吐。为了确保活性成分在持续时间内的连续释放，已知可以提供控制 释放包含于其中的活性成分的剂型。多种活性成分的控制释放制剂在现有技术中都是已知的。控制释 放通常通过适宜的包衣和/或通过将活性成分嵌入控制释放的基体中而 实现。在包衣的控制释放制剂的情形中，含活性成分的核具有延迟活性 成分释放的亲水和/或疏水聚合物的包衣。在基体控制释放的剂型的情 形中，活性成分被嵌入到控制活性成分释放的聚合物基体中。然而，如果对于活性成分要实现特定的释放轮廓，不可能直接从 具有期望的释放轮廓的现有技术已知的组合物开始，简单替换其中包 含的活性成分。而是，对于各个具体情形，必须要考虑具体活性成分 的个体物理和化学性质。活性成分的多种个体性能可能相应地对它的 释放轮廓具有显著影响。活性成分的具体释放行为可以通过以下进行 确定，例如，意欲给药的剂量、粒径、粒形、硬度、吸湿性、溶解性、 溶解性对pH值的依赖性、亲水性/亲油性、酸性/碱性等等。本专利技术的目的是提供优于现有技术制剂的3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚的药物制剂，优选其(1R,2R)立体异构体或者其一种药学上可接受的盐的药物制剂。据此，所述制剂应当在延长的时间内提供活性成分3-(2-二曱基氨 基甲基环己基)苯酚的药理学活性血浆浓度，优选至少12小时(控制释 放)，在所述情形下，其特征在于最小的可能副作用范围，特别是关于 恶心和/或呕吐。其药物动力学行为应当在较大程度上进一步不同于无 控制释放的对比制剂(活性成分溶液，体液，立即释放)的药物动力 学行为。该目的通过权利要求的主题内容得到实现。现已惊人地发现，可以生产以控制的方式释放活性成分的活性成 分3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐的 剂型，并且在所述情形下，具有优于现有技术剂型的优点。本专利技术涉及控制释放活性成分3-(2-二曱基氨基甲基环己基)苯酚， 优选(lR,2R)-3-(2-二曱基氨基-曱基环己基)苯酚或者其一种药学上可接 受的盐的剂型，其(1)在2 10h之后，在体内获得活性成分的峰值血浆水平，和/或(ii)在体外，根据欧洲药典，在pH值6.8的緩冲液(优选900 ml)中，在37。C的温度和75rpm下，使用桨式搅拌器装置测量 -在0.5小时之后释放3.0-37重量％, -在1小时之后释放5.0 ~ 56重量％, -在2小时之后释放10-77重量％, -在3小时之后释放15~88重量％, -在6小时之后释放至少30重量％， 隱在12小时之后释放至少50重量％, -在18小时之后孝奪;改至少70重量％和 -在24小时之后释方文至少80重量％ 原来包含于剂型中的活性成分。号8): 「 、 3[<table>table see original document page 7</column></row><table>根据本专利技术的剂型优选在口服给药之后以延迟方式释放活性成分3-(2-二甲基氨基曱基环己基)苯酚，由此适于以至少12小时的间隔给 药。据此，为了确保充分的活性成分血浆浓度，根据本专利技术的剂型允 许治疗疼痛，其每日仅仅需要给药活性成分3-(2-二甲基氨基甲基环己 基)苯酚一次，例如以24小时的间隔给药，或者每日两次，优选以12 小时的间隔给药。现已惊人地发现，同设计用于口服给药3-(2-二甲基氨基曱基环己 基)苯酚的常规剂型相比，可以实现副作用，特别是恶心和/或呕吐的显 著降低。其具有提高3-(2-二甲基氨基曱基-环己基)苯酚的治疗学范围 (治疗学剂量与中毒活性成分剂量的比例)的优点，由此尤其是可以提高活性成分剂量和由此还可以提高治疗学效能。图l显示了同常规制剂(无控制释放的对比制剂、活性成分溶液、体液、IR)相比，在以控制释放PR(A)、 PR(B)和PR(C) 口服给 药根据本专利技术的剂型之后的活性成分3-(2-二曱基氨基甲基环己基)苯 酚的平均血浆浓度。在附图说明图1A中，Y轴是线性的，而在图1B中Y轴 是对数曲线。在无控制释放的常规剂型(立即释放IR,活性成分溶液，体液) 中，通常可以认为，在刚刚给药之后，血浆浓度/时间曲线的过程基本 上仅仅通过代谢动力学和活性成分的体内排泄即可确定。所述动力学 随着活性成分的变化而变化(物质常数)，但是基本上与剂型的配制无 关。与此相反，在控制释放的常规剂型中，通常可以认为只要活性成 分仍然在从剂型中释放，剂型的配制就对血浆浓度/时间曲线过程具有 影响。在此时间间隔内，活性成分从剂型中再补给的动力学和已经释 放的活性成分的代谢与排泄的动力学彼此重叠。然而，从某一时间点 开始，活性成分从剂型中的释放到此为止，几乎没有进一步的活性成 分提供。那么，活性成分从剂型中的再补给动力学至多只对血浆浓度/ 时间曲线过程具有轻微的影响。作为替代，在该状态下，血浆浓度/时 间曲线过程仍然基本上由活性成分的体内代谢和排泄动力学占据；据 此，在此时间内，血浆浓度/时间曲线的过程类似于在无控制释放的剂 型中》见察的过程。然而，在图1中显然可以看出，在根据本专利技术的剂型(PR(A)、 PR (B)和PR (C))中，有时甚至在给药多个小时之后，血浆浓度/ 时间曲线的过程也不严格遵循无控制释放的对比制剂(活性成分溶液， 体液，IR)的血浆浓度/时间曲线的过程。在图1B中特别清楚，即使 给药多个小时之后，在具有控制释放的根据本专利技术的剂型(PR(A)、 PR (B)和PR (C))中，血浆浓度/时间曲线过程的终端部分的梯度也 明显不同于无控制释放的对比制剂的梯度(曲线的末端运行不是平行 过程，而是曲线束)。在具有对数线性回归的血浆浓度/时间图中，在末端消除期中，回 归线的负梯度被定义为速率常数入z。由此，根据本专利技术的控制释放的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于控制释放活性成分３－（２－二甲基氨基甲基环己基）苯酚或者其一种药学上可接受的盐的剂型，其在２～１０小时之后，在体内获得活性成分的峰值血浆水平。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2005-9-15 10 2005 044 212.91.一种用于控制释放活性成分3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐的剂型，其在2～10小时之后，在体内获得活性成分的峰值血浆水平。2. —种用于控制释放活性成分3-(2-二甲基氨基曱基环己基)苯酚 或者其一种药学上可接受的盐的剂型，其在体外，在pH值6.8的緩冲 液中，在37。C的温度和75rpm下，根据欧洲药典利用桨式搅拌器装置 测量，-在0.5小时之后释放3.0 ~ 37重量％， -在1小时之后释方文5.0-56重量％, -在2小时之后释放10~77重量％, -在3小时之后释放15 ~ 88重量％, -在6小时之后释放至少30重量％， -在12小时之后释放至少50重量％, 画在18小时之后释放至少70重量％和 -在24小时之后释放至少80重量％ 原来包含于剂型中的活性成分。3. 根据权利要求1或者权利要求2的剂型，其特征在于0.010 h—1 《C腿/AUC《0.150 h。4. 根据先前任一项权利要求的剂型，其特征在于，在等同剂量D ti/2z高于无控制释放的对比制剂。下5. 根据先前任一项权利要求的剂型,其特征在于t1/2,z>5.7h。6. 根据先前任一项权利要求的剂型,其特征在于MRT>7.5h.7. 根据先前任 一 项权利要求的剂型, 其特征在于HVD>5.0h.8. 根据先前任一项权利要求的剂型 D时，7.0 . 10—51《Cmax/D< 1.05 '9.根据先前任 一 项权利要求的剂型 ，其特征在于，在每日给药两次时，PTF<80%。10. 根据先前任一项权利要求的剂型，其特征在于，它含有以延迟 释放方式释放至少部分包含于剂型中的全部活性成分的聚合物基体。11. 根据先前任一项权利要求的剂型，其特征在于，它含有以延迟 释放方式释放至少部分包含于剂型中的全部活性成分的薄膜包衣。12. 根据先前任一项权利要求的剂型，其特征在于，它含有在20 。C下，在2.0重量％浓度的水溶液中粘度为3,000 ~ 150,000 mPa的基于 纤维素醚或者纤维素酯的聚合物基体，其中至少部分活性成分被嵌入 聚合物基体中。13. 根据权利要求12的剂型，其特征在于，纤维素醚或者纤维素 酯选自曱基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧 甲基纤维素和羟丙基曱基纤维素。14. 根据权利要求12或者13的剂型，其特征在于，相对于剂型的 总重量，聚合物基体的重量比为5.0-85重量％。15. 根据权利要求12~ 14中任一项的剂型，其特征在于，聚合物 基体与活性成分的相对重量比为3:1 ~ 1:10。16. 根据权利要求12~ 15中任一项的剂型，其特征在于，聚合物 基体含有在2(TC下，在2.0重量％浓度的水溶液中浓度为50,000...
【专利技术属性】
技术研发人员：T琼格，J巴索罗茂斯，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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