本发明专利技术涉及治疗CNS疾病的方法，提供了能在口腔中迅速崩解，并在整个胃肠道表现出与环境的pH无关的、十分相似释放速率的拉莫三嗪口腔崩解缓释片剂。所述制剂包括拉莫三嗪、有机酸、崩解剂、控制释放的聚合物以及肠溶聚合物。这些组合物可以治疗癫痫和双相性精神障碍，尤其是就患有咽下困难的患者和改善双相性精神障碍患者的顺应性。根据本发明专利技术的方法制备口腔崩解片，可以控制活性成分的释放速率，有利于保证产品的生物等效性和临床的安全性、有效性。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及治疗CNS疾病的方法，提供了能在口腔中迅速崩解，并在整个胃肠道表现出与环境的pH无关的、十分相似释放速率的拉莫三嗪口腔崩解缓释片剂。所述制剂包括拉莫三嗪、有机酸、崩解剂、控制释放的聚合物以及肠溶聚合物。这些组合物可以治疗癫痫和双相性精神障碍，尤其是就患有咽下困难的患者和改善双相性精神障碍患者的顺应性。根据本专利技术的方法制备口腔崩解片，可以控制活性成分的释放速率，有利于保证产品的生物等效性和临床的安全性、有效性。【专利说明】
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及将口腔崩解技术与缓控释技术相结合的剂型 及其制备方法。
技术介绍
拉莫二嗪，化学名称为3, 5_二氨基-6- (2, 3_二氯苯基)-偏-二嗪，是一种苯基 三嗪类的抗癫痫药物。该药物典型地用于药物治疗以及作为用于成年人和儿科患者2 岁的儿童）的部分性发作以及原发性和继发性全身化强直-阵挛癫痫发作的其它抗癫痫药 的辅助治疗。拉莫三嗪还适用于与肌阵挛性起立不能小发作有关的癫痫发作，以及作为I 型双相障碍的维持治疗，用于延迟急性情绪患者的急性情绪发作(例如，抑郁、躁狂、轻度躁 狂、混合急性发作）的发生时间。 口腔崩解片（Orallydisintegratingtablets),简称口崩片，是一种在口腔内不 需水即能快速崩解的片剂，服用时不需要水辅助吞咽，无需咀嚼，药片置于舌上，遇到唾液 迅速崩解，依靠吞咽动力进入胃肠道吸收起效。相对于普通片剂，口腔崩解片尤其适合吞咽 困难者(特别是老人、儿童）或特殊的不能得到水的环境下的病人用药。 目前，拉莫三嗪普通片剂，一旦到达胃中立即释放活性成分。血浆浓度峰值出现 在给药后I. 4-4. 8h的任何时间点，其缺点是常规片剂所获得的血浆浓度(药物动力学曲 线-PK)是周期性的，在给药后获得一个血浆浓度峰值，然后在下一次给药前出现一个血浆 浓度低谷。对于癫痫症的治疗而言，低谷可能引起爆发性癫痫发作，在某些患者中，血浆浓 度峰值可能导致某些相反作用（AE)的发生，或者在到达血浆峰浓度之前的初期，血浆浓度 的增长速度还可能影响AE的分布。 另外，局部吸收研究表明，拉莫三嗪被运送到胃肠道中的胃和结肠之间的任何一 点时，其吸收度是相同的，不管所给予的药物是固体还是液体，它们的吸收速度也是相同 的。因此，可以将拉莫三嗪制成缓控释制剂，以改善给药期间药物峰谷浓度的变化，保证治 疗效果，减少毒副反应。另外，缓释制剂也增加了患者的顺应性。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种能解决上述问题的剂型，一方面实现快速崩解吸收、方便服 用，提高患者用药依从性的目的，另一方面实现控制药物血药浓度，降低毒副反应的目的。 具体的是要提供一种可在口腔中快速溶解，并且能在胃肠道中持续释放，保证血药浓度的 药物剂型，以克服拉莫三嗪作为普通片剂存在的给药不便及毒副作用等问题。 本专利技术制备了含治疗有效量的拉莫三嗪口服崩解缓控释制剂，在给药后所述制剂 在患者口腔中迅速崩解，形成柔滑适口的易于吞咽的含拉莫三嗪粒子的混悬液，所述释放 平衡组合物包括药学可接受的有机酸及控制释放的聚合物，所述制剂表现出在整个胃肠道 十分相似的释放速率。 本专利技术制备的拉莫三嗪口腔崩解缓控释片剂的处方组成如下： 拉莫三嗪原料药、填充剂、崩解剂、甜味剂、矫味剂、有机酸、水溶性聚合物、水不溶性聚 合物、肠溶性聚合物、增塑剂、聚合物粘合剂。 所述的填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢二钙、蔗糖、甘露糖醇、木糖 醇、淀粉，山梨醇、果糖、葡萄糖，以及它们的混合物，优选甘露醇。所述的崩解剂选自交联聚 维酮、淀粉乙醇酸钠、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基 纤维素钠、微晶纤维素、细粒纤维素、低取代的羟丙基纤维素，以及它们的混合物，优选交联 聚维酮。所述的矫味剂选自薄荷香精、樱桃香精或香蕉香精，优选樱桃香精。所述的甜味 剂选自三氯蔗糖、糖精钠或阿斯帕坦，优选三氯蔗糖。所述有机酸选自柠檬酸、富马酸、酒石 酸、己二酸、琥珀酸和马来酸，优选柠檬酸。 本专利技术中，控制释放的聚合物选自羟丙甲基纤维素（HPMC)、羟丙基纤维素（HPC)、 羟乙基纤维素（HEC)、甲基纤维素（MC)、粉末纤维素、纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素钠、羧甲 纤维素的钙盐、乙基纤维素、藻酸盐、瓜尔豆胶、黄原胶、角叉菜胶、聚环氧乙烷、聚乙烯醇， 优选乙基纤维素。 本专利技术中，肠溶聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸琥珀酸纤维素、甲基纤维 素邻苯二甲酸酯、乙羟纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸 酯乙酸酯、醋酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基 丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物，优选乙酸琥珀酸纤维素。 本专利技术所述水溶性聚合物选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚 乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及它们的混合物。所述水不溶性聚合物选自乙基纤维素、乙酸纤维 素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及它们的混 合物。所述聚合物粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、玉米淀粉、预胶凝淀粉及它们的混合物。另外，内部屏障包衣和外部滞后时间包衣中 至少包含选自以下的增塑剂：三醋精、枸橼酸三丁酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸乙酰基三正丁 酯、邻苯二甲酸二乙酯、葵二酸二丁酯、聚乙二醇、局丙二醇、蓖麻油、乙酰化甘油一酯、乙酰 化甘油二酯及它们的混合物。 根据本专利技术，制剂中包含快速溶出微粒、立即释放（IR)珠子，一种或多种持续释放 (SR)珠子群和/或一种或多种定时脉冲释放（TPR)珠子群，所述各珠子群包含至少一种作 为增溶剂的可药用有机酸，其中拉莫三嗪与所述有机酸在制备过程或以固体状态贮存的过 程中不会互相接触，由此避免在原位形成酸加成化合物，并且当使用两阶段溶出介质（首先 在0.INHCl中进行两小时，然后在pH为6. 8的缓冲液中进行测试)通过美国药典（USP)溶 出度方法学来测试溶出度时，所述有机酸在拉莫三嗪从所述剂型中完全释放前不会耗尽。 制备多颗粒剂型的方法包括： a. 制备平均粒度不超过约400iim的快速溶出微粒，所述快速溶出微粒包含崩解剂 和糖或糖醇与糖的组合，所述崩解剂、糖醇、糖或糖醇与糖的组合的平均粒度各自不超过 30um； b. 制备有机酸核芯； c. 通过以下方法来制备屏障包衣的有机酸核芯：所述有机酸核芯用屏障包衣进行包 衣，增重之多约20%，以提高持续释放分布，所述屏障包衣包含聚合物，更具体仅包含水不溶 性聚合物或包含比例约为95/5至约50/50的水不溶性聚合物与水溶性聚合物或肠溶性聚 合物的组合； d. 通过以下方法来制备IR(立即释放)珠子：将拉莫三嗪的聚合物粘合剂溶液层覆在 屏障包衣的有机酸核芯上，并且任选涂布含有水溶性聚合物的保护性密封包衣； e. 通过以下方法来制备SR珠子：按包衣珠子的干重计以约1. 5%至20%的增重涂布屏 障（SR)包衣，所述屏障（SR)包衣仅包含水不溶性聚合物或包含比例约为95:5至约50:50 的水不溶性聚合物与水溶性聚合物的组合； f本文档来自技高网...
【技术保护点】
含治疗有效量的拉莫三嗪口服崩解缓释片，在给药后在患者口腔中迅速崩解，形成柔滑适口的易于吞咽的含拉莫三嗪粒子的混悬液，所述制剂包括拉莫三嗪原料药、填充剂、崩解剂、甜味剂、矫味剂、有机酸、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、肠溶性聚合物、增塑剂、聚合物粘合剂及控制释放的聚合物，所述制剂在整个胃肠道表现出十分相似的释放速率。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张庭，刁媛媛，马苏峰，
申请(专利权)人：美吉斯制药厦门有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35
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