作为C-MET蛋白激酶调节剂的新型3，5-二取代-3H-咪唑并[4，5-B]吡啶和3，5-二取代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-B]吡啶化合物制造技术

本发明专利技术尤其提供了作为C-met蛋白激酶调节剂的化合物、其制备方法、含有其的药物组合物和使用其治疗、预防和/或改善C-met激酶介导的疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为C-MET蛋白激酶调节剂的新型3,5-二取代-3H-咪唑 并[4,5-8]吡啶和3,5-二取代-3卜[1,2,3]三唑并[4， 5-B]吡啶化合物 本申请要求2012年3月30日提交的印度临时专利申请No. 1262/CHE/2012的权 益，该临时申请全部据此以引用的方式并入。 专利
本专利技术提供了作为蛋白激酶调节剂的化合物、其制备方法、含有其的药物组合物 和使用其治疗、预防和/或改善激酶介导的疾病或病症的方法。 专利技术背景 最近，过去的大量研究已经致力于发现和理解与各种疾病相关的酶和生物分子的 结构和功能。已经成为大量研究的对象的这样一个重要酶类为蛋白激酶。 -般而言，蛋白激酶代表一类结构相关的具有保守结构和催化功能的磷酰基转移 酶。这些酶通过化学添加磷酸基团（磷酸化）修饰蛋白质。磷酸化涉及从ATP移除磷酸基 团并使其共价连接至具有游离羧基的氨基酸，例如丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸。磷酸化通常通 过改变酶活性、细胞定位或与其它蛋白质的缔合引起靶蛋白（底物）的功能变化。所有蛋 白质中达30%可通过激酶活性修饰。 可根据其作用的底物将其分为亚型，例如酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶、组氨 酸激酶等。也可基于其定位将这些蛋白质分为受体酪氨酸激酶（RTK)或非受体酪氨酸激 酶。 受体酪氨酸激酶（RTK)具有细胞外部分、跨膜结构域和细胞内部分，而非受体酪 氨酸激酶全部在细胞内。通常通过与特定生长因子（配体）的细胞外相互作用，接着受体 二聚化、刺激内在蛋白酪氨酸激酶活性并磷酸化氨基酸残基发起受体酪氨酸激酶介导的信 号转导。随之发生的构象变化导致与一系列细胞质信号分子形成复合物并促进无数反应， 例如细胞分裂、分化、代谢效应和细胞外微环境变化。 目前，已经鉴定了至少二十（20)种不同RTK亚族。一个亚族的RTK称为Met亚 族（c-Met，Ron 和 Sea)。蛋白激酶的详细讨论，见 Plowman 等，DN&P 7(6) :334-339,1994， Blume-Jensen，P?等，Nature 2001,411(6835) :355-365 和 Manning，G?等，Science，2002， 298(5600) ：1912-1934〇 还已根据激酶所涉及的途径或疾病的为激酶分类（访问：www. reactionbiology. com/pages/kinase. htm)。已经鉴定c-Met涉及肿瘤形成。 蛋白激酶通过磷酸化蛋白质（或底物）发挥其生理功能，从而调节底物在各种 生物背景中的细胞活性。已知蛋白激酶控制很多个生物学过程，例如细胞生长、存活和分 化、器官形成和形态发生、新生血管、组织修复和再生。除其在正常组织/器官中的功能 夕卜，许多蛋白激酶在许多人类疾病（包括癌症）中也起专门作用。一个亚型的蛋白激酶 (也称为致瘤蛋白激酶），当调节异常时，可引起肿瘤形成和生长并促成肿瘤维持和进展 (Blume-Jensen P 等，Nature 2001,411(6835) :355-365)。迄今为止，致瘤蛋白激酶代表用 于治疗干预和药物研发的最大且最具吸引力的一类蛋白质靶标之一。 已发现由于受体和非受体蛋白激酶对细胞生理学和信号传导的影响，二者均是有 吸引力的小分子药物发现的目标。因此蛋白激酶活性调节异常导致细胞反应改变，包括与 癌症相关的细胞生长不受控制。除肿瘤性适应症外，激酶信号改变牵连于许多其它病理疾 病中。这些疾病包括但不限于免疫性病症、心血管疾病、炎症性疾病和退行性疾病。 相当多的酪氨酸激酶（受体和非受体）与癌症相关（见Madhusudan S，Ganesan TS.Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Clin. Biochem. ,2004,37(7)： 618-35.)。临床研究表明，酪氨酸激酶过表达或调节异常也具有预后价值。例如，RTK的HER 家族成员已牵连于乳腺癌、结直肠癌、头颈癌和肺癌。c-Kit酪氨酸激酶的突变与胃肠道间 质瘤（GIST)的生存期减少相关。在急性骨髓性白血病中，Flt-3突变预示无病生存期更短。 对于肿瘤血管发生而言很重要的VEGFR表达与肺癌的存活率较低有关。Tie-I激酶表达与 胃癌的生存期呈负相关。BCR-AbI表达是慢性骨髓性白血病中反应的重要预报因子，而Src 酪氨酸激酶表达与结直肠癌的阶段相互关联。 调节（特别是抑制）肿瘤生长和存活所需的两个关键细胞过程（细胞增殖和 血管发生）是研发小分子药物有吸引力的目标（Matter A. Drug Disc Technol. 2001，6， 1005-1024)。抗血管生成疗法代表治疗实体瘤和与血管形成调节异常相关的其它疾病，包 括血性冠心病、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和类风湿性关节炎的潜在重要方法。类似地，期 望细胞抗增殖剂减缓或抑制肿瘤生长。 癌症中牵连的一些激酶为 c_Met、RON (recepteur d' origine nantais，受体酪氨 酸激酶）受体、血管内皮生长因子（VEGF)受体、表皮生长因子受体激酶（EGF-R激酶）、Eph 受体、c _Kit 和 Flt_3。 许多小分子激酶调节剂已经发现其进入临床选择性作用于一种或多种激酶的途 径。这些激酶调节剂包括经批准用于治疗慢性骨髓性白血病（CML)和胃肠道间质瘤的吉非 替尼（AstraZeneca)、EGFR激酶抑制剂、格列卫（Novartis)、双c-Kit和AbI激酶抑制剂； 达沙替尼（BMS)、双BCR/ABL和Src家族酪氨酸激酶抑制剂和靶向TOGF-R、VEGF-R、RET、 KIT(CD117)、CSF-1R和flt-3的舒尼替尼（Pfizer)多激酶抑制剂。 c-Met激酶为包括Met、Ron和Sea的异源二聚体受体酪氨酸激酶（RTK)亚族 的典型成员（见Birchmeier，C?等，Nat. Rev. Mol. Cell Biol.，2003,4 (12) :915-925; Christensen，J. G?等，Cancer Lett.，2005,225(1) :1_26)。在很多种细胞类型中出现 c-Met表达，包括上皮、内皮和间叶细胞，其中受体活化诱导细胞迁移、侵袭、增殖和与侵袭 性细胞生长相关的生物学活性。同样，通过c-Met受体的信号转导是造成肿瘤细胞许多特 征的原因。 c-Met的唯一高亲和力内源配体为肝细胞生长因子（HGF)，也称为散射因子（SF)。 HGF与c-Met的结合诱导受体通过自体磷酸化活化，引起受体依赖信号增多，这促进了细 胞生长和侵袭。c-Met和HGF在多种器官中广泛表达，但是其表达通常限于上皮和间叶 细胞来源的细胞。已经证实抗HGF抗体或HGF拮抗剂抑制体内肿瘤转移（见：Maulik等 Cytokine&Growth Factor Reviews，2002,13,41-59) J-Met (或c-Met 信号传导途径）在正 常组织和人恶性肿瘤（例如癌症）中的生物学功能已被充分证实（Christensen，J.G.等， Cancer Lett.,2005,225(1) :l_26;Corso, S?等，Trends i本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(IA‑I)的化合物或其互变异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、前药、药学上可接受的盐或N‑氧化物；其中X为CR1或N；D为经取代或未经取代的单环芳基或经取代或未经取代的单环杂芳基；其中D经选自‑CONH‑O‑(CRxRy)p‑ORx、‑CONH‑(CRxRy)p‑ORx、‑CONH‑(CRxRy)p‑NRxRy、‑CONH‑(CRxRy)p‑S(O)qRx、‑CONH‑O‑(CRxRy)p‑[环烷基]‑(CRxRy)p‑ORx、‑CONH‑(CRxRy)p‑[环烷基]‑(CRxRy)p‑ORx、‑CONH‑(CRxRy)p‑[环烷基]‑(CRxRy)p‑NRxRy和‑CONH‑(CRxRy)p‑[环烷基]‑(CRxRy)p‑S(O)qRx的基团E取代；并且进一步地D可任选地经一个或多个Rz取代；L2选自‑O‑、‑S(＝O)q‑、‑NRa‑、‑(CRaRb)n‑、‑C(＝Y)‑、‑C(＝Y)‑C(＝Y)‑、‑CRaRb‑C(＝Y)‑CRaRb‑、‑CRaRb‑Y‑CRaRb‑、‑C(＝Y)‑NRa‑、‑NRa‑C(＝Y)‑N Ra‑、‑S(＝O)q‑NRa‑、‑NRa‑S(＝O)q‑NRa‑、‑NRa‑NRa‑、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基和经取代或未经取代的杂环基；Cy2独立地选自经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环基团、经取代或未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基；每次出现的R1和R2可相同或不同并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、‑ORa、‑S(＝O)q‑Ra、‑NRaRb、‑C(＝Y)‑Ra、‑CRaRb‑C(＝Y)‑Ra、‑CRaRb‑Y‑CRaRbRb、‑C(＝Y)‑NRaRb、‑NRaRb‑C(＝Y)‑NRaRb、‑S(＝O)q‑NRaRb‑、‑NRaRb‑S(＝O)q‑NRaRb、‑NRaRb‑NRaRb、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的C3‑6环烷基、经取代或未经取代的C3‑6环烷基烷基和经取代或未经取代的C3‑6环烯基；每次出现的Y独立地选自O、S和NRa；每次出现的Ra和Rb可相同或不同并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的C3‑6环烷基、经取代或未经取代的C3‑6环烷基烷基和经取代或未经取代的C3‑6环烯基，或当两个Ra和/或Rb取代基直接与共同原子结合时，它们可连接形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3‑10元环，所述环可任选地包括可相同或不同并且选自O、NRc或S的一个或多个杂原子；每次出现的Rc独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的C3‑6环烷基、经取代或未经取代的C3‑6环烷基烷基和经取代或未经取代的C3‑6环烯基；每次出现的Rx和Ry独立地选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基、‑COORz、‑C(O)Rz、‑C(S)Rz、‑C(O)NRzRz、‑C(O)ONRzRz、‑NRzRz、‑NRzCONRzRz、‑N(Rz)SORz、‑N(Rz)SO2Rz、‑(＝N‑N(Rz)Rz)、‑NRzC(O)ORz、、‑NRzC(O)Rz‑、‑NRxC(S)Ry‑NRzC(S)NRzRz、‑SONRzRz‑、‑SO2NRzRz‑、‑ORz、‑ORzC(O)NRzRz、‑ORzC(O)ORz‑、‑OC(O)Rz、‑OC(O)NRzRz、‑RzNRzC(O)Rz、‑RzORz、‑RzC(O)ORz、‑RzC(O)NRzRz、‑RzC(O)Rz、‑RzOC(O)Rz、‑SRz、‑SORz、‑SO2Rz和‑ONO2，或与共同原子直接结合的任两个Rx和Ry可连接形成(i)经取代或未经取代的饱和或不饱和3‑14元环，所述环可任选地包括可相同或不同并且选自O、NRz或S的一个或多个杂原子，或(ii)氧代(＝O)、硫代(＝S)或亚氨基(＝NRz)；其中每次出现的Rz独立地为氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.30 IN 1262/CHE/20121. 一种式（IA-I)的化合物或其互变异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、前药、药学上可接受的盐或N-氧化物；其中 X为CR1或N; D为经取代或未经取代的单环芳基或经取代或未经取代的单环杂芳基；其中D经 选自-CONH-O- (CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)p-NRxRy、-CONH- (CRxRy) P-S(0)qRx、-CONH-O- (CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy) P-0RX、-CONH-(CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy)p-NRxRy 和-CONH-(CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy) P_S(0) ,Rx的基团E取代；并且进一步地D可任选地经一个或多个Rz取代； L2 选自-0-、-S( = 0) 、-NRa-、- (CRaRb)n-、-C( =Y)-、-C( =Y)-C( =Y) -、-CRaRb-C(= Y) -CRaRb-、-CRaRb-Y-CRaRb-、-C( =Y) -NRa-、-NRa-C( =Y)-NRa-、-S( = 0)rNRa-、-NRa-S(= 0)q-NRa-、-NRa-NRa-、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取 代的炔基、经取代或未经取代的环烷基和经取代或未经取代的杂环基； Cy2独立地选自经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环基团、经取代或 未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基； 每次出现的R1和R2可相同或不同并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤 素、-0Ra、-S( =Oh-r、-NRaRb、-C( =Y)-Ra、-CRaRb-C( =Y)-Ra、-CRaRb-Y-CRaRbRb、-C(= Y) -NRaRb、-NRaRb-C( =Y) -NRaRb、-S( = 0)rNRaRb-、-NRaRb-S( = 0)rNRaRb、-NRaRb-NRaRbJ^ 取代或未经取代的Cp6烷基、经取代或未经取代的C2_6烯基、经取代或未经取代的C2_6炔基、 经取代或未经取代的C3_6环烷基、经取代或未经取代的C3_6环烷基烷基和经取代或未经取 代的C3_6环烯基； 每次出现的Y独立地选自〇、S和NRa; 每次出现的1^和妒可相同或不同并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、经取代或 未经取代的Cp6烷基、经取代或未经取代的C2_6烯基、经取代或未经取代的C2_6炔基、经取代 或未经取代的C3_6环烷基、经取代或未经取代的C3_6环烷基烷基和经取代或未经取代的C3_6 环烯基，或当两个Ra和/或Rb取代基直接与共同原子结合时，它们可连接形成经取代或未 经取代的饱和或不饱和3-10元环，所述环可任选地包括可相同或不同并且选自0、NIT或S 的一个或多个杂原子； 每次出现的f独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、齒素、经取代或未经取代的Cp6烷基、经 取代或未经取代的c2_6烯基、经取代或未经取代的c2_6炔基、经取代或未经取代的c3_6环烷 基、经取代或未经取代的c3_6环烷基烷基和经取代或未经取代的c3_6环烯基； 每次出现的Rx和Ry独立地选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代（=0)、硫代（=S)、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经 取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代 或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基烷基、经取代或未经取代的杂环基、 经取代或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷 基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基、-C00Rz、-C(0)RZ、-C(S) Rz、-C(0)NRzRz、-C(O) 0NRzRz、-NRzRz、-NRzC0NRzRz、-N(Rz)SORz、-N(Rz)SO2Rz' - ( =N-N(Rz) Rz)、-NRzC(0)ORz、、-NRzC(0)Rz-、-NRxC(S)Ry-NRzC(S)NRzRz、-SONRzRz-、-SO2NRzRz-' -ORz、-ORz C(0)NRzRz、-ORzC(0)ORz-、-OC(0)Rz、-OC(0)NRzRz、-RzNRzC(0)Rz、-RzORz、-RzC(0)ORz、-RzC(0) NRZRZ、-RzC(0)Rz、-RzOC(0)Rz、-SRZ、-S0Rz、-SO2Rz 和-ONO2，或与共同原子直接结合的任两个 Rx和Ry可连接形成（i)经取代或未经取代的饱和或不饱和3-14元环，所述环可任选地包 括可相同或不同并且选自〇、NRz或S的一个或多个杂原子，或（ii)氧代（=0)、硫代（= S)或亚氨基（=NRz);其中 每次出现的Rz独立地为氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代（=〇)、硫代（=S)、经 取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或 未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经 取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代 或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取 代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基和-ONO2，或与共同原子直接结合 的任两个Rz可连接形成（i)经取代或未经取代的饱和或不饱和3-14元环，所述环可任选 地包括可相同或不同并且选自〇、NR'（其中R'为H或烷基）或S的一个或多个杂原子，或 (ii)氧代（=〇)、硫代（=S)或亚氨基（=NRz); 每次出现的η独立地表示0、1、2、3或4 ; 每次出现的P独立地表示〇、1-7或8 ;并且 每次出现的q独立地表示〇、1或2。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中E选 白-CONH-O-(CRxRy)P-0RX、-CONH-(CRxRy)P-0RX、-CONH-(CRxRy)P-NRXR\ -CONH- (CRxRy)p-S(0)qR\ -CONH-O- (CRxRy) p- [ ] - (CRxRy)p-〇R\ -CONH- (CRxRy) p_ [环烷基]-(CRxRy)P_0RX、-CONH- (CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy)p-NRxRy 和-CONH- (CRxRy) p-[环 烷基]-(CRxRy)p-S(O)qRx ;并且 X1J2 和X3 独立地选自-CRZ、-CRZ =CRZ、-CRZ =N、-N=CRZ、-N=N-、〇-、-S-或-N-。3. 根据权利要求I和2中任一项所述的化合物，其中Cy2为经取代或未经取代的芳基 或经取代或未经取代的杂芳基。4. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Cy2选自5. 根据权利要求3和4中任一项所述的化合物，其中Cy2选自6. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L2为-CRaRb-。7. 根据权利要求6所述的化合物，其中L2为-CH2-、-CH(OH) -、-CHF-、-CF2-、-CH(CH3)-或 _C(CH3) 2-。8. 根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中L2为-CH2。9. 一种式（IA-I)的化合物：或其互变异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、前药、药学上可接受的盐或N-氧化物，其中(其中波浪线表示与式（IA-I)中的双环核心的键； 每次出现的Ra和Rd独立地选自氢、卤素和经取代或未经取代的沁_ 6)烷基，或二者和 与之连接的碳原子一起形成饱和3-6元环，所述环可任选地包括可相同或不同并且选自0、 NRe和S(其中Re为Rz)的一个或多个杂原子； Z选自CRC、S、0、NRC、RcC=CRC、-N=CRc-和-RcC=N-; Z1 选自N、NRe 和CRe ; Z2和Z3独立地选自C或N; f不存在或选自氢、羟基和卤素； X为CR1或N; D为经取代或未经取代的单环芳基或经取代或未经取代的单环杂芳基；其中D经 选自-CONH-O- (CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)p-NRxRy、-CONH- (CRxRy) P-S(0)qRx、-CONH-O- (CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy) P-0RX、-CONH-(CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy)p-NRxRy 和-CONH-(CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy) P_S(0) ,Rx的基团E取代；并且进一步地D可任选地经一个或多个Rz取代； 每次出现的R1和R2可相同或不同并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤 素、-0Ra、-S( =Oh-r、-NRaRb、-C( =Y)-Ra、-CRaRb-C( =Y)-Ra、-CRaRb-Y-CRaRbRb、-C(= Y) -NRaRb、-NRaRb-C( =Y) -NRaRb、-S( = 0)rNRaRb-、-NRaRb-S( = 0)rNRaRb、-NRaRb-NRaRbJ^ 取代或未经取代的Cp6烷基、经取代或未经取代的C2_6烯基、经取代或未经取代的C2_6炔基、 经取代或未经取代的C3_6环烷基、经取代或未经取代的C3_6环烷基烷基和经取代或未经取 代的C3_6环烯基； 每次出现的Y独立地选自〇、S和NRa; 每次出现的Rx和Ry独立地选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代（=〇)、硫代（=S)、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经 取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代 或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基烷基、经取代或未经取代的杂环基、 经取代或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷 基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基、-C00Rz、-C(0)RZ、-C(S) Rz、-C(0)NRzRz、-C(O) 0NRzRz、-NRzRz、-NRzC0NRzRz、-N(Rz)SORz、-N(Rz)SO2Rz' - ( =N-N(Rz) Rz)、-NRzC(0)ORz、、-NRzC(0)Rz-、-NRxC(S)Ry-NRzC(S)NRzRz、-SONRzRz-、-SO2NRzRz-' -ORz、-ORz C(0)NRzRz、-ORzC(0)ORz-、-OC(0)Rz、-OC(0)NRzRz、-RzNRzC(0)Rz、-RzORz、-RzC(0)ORz、-RzC(0) NRZRZ、-RzC(0)Rz、-RzOC(0)Rz、-SRZ、-S0Rz、-SO2Rz 和-ONO2，或与共同原子直接结合的任两个 Rx和Ry可连接形成（i)经取代或未经取代的饱和或不饱和3-14元环，所述环可任选地包 括可相同或不同并且选自〇、NRz或S的一个或多个杂原子，或（ii)氧代（=0)、硫代（= S)或亚氨基（=NRz);其中 每次出现的Rz独立地为氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代（=〇)、硫代（=S)、经 取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或 未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经 取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代 或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取 代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基和-ONO2，或与共同原子直接结合 的任两个Rz可连接形成（i)经取代或未经取代的饱和或不饱和3-14元环，所述环可任选 地包括可相同或不同并且选自〇、NR'（其中R'为H或烷基）或S的一个或多个杂原子，或 (ii)氧代（=〇)、硫代（=S)或亚氨基（=NRz); 每次出现的q独立地表示〇、1或2 ;并且 每次出现的P独立地表示〇、1-7或8。10. -种式（IA-I)的化合物：或其互变异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、前药、药学上可接受的盐或N-氧化物，其中(其中波浪线表示与式（IA-I)中的双环核心的键； X为CR1或N; X1J2 和X3 独立地选自-CRZ、-CRZ =CRZ、-CRZ =N、-N=CRZ、-N=N-、〇-、-S-或-N-; Z选自CRC、S、0、NRC、RcC=CRC、-N=CRc-和-RcC=N-; Z1 选自N、NRe 和CRe ; Z2和Z3独立地选自C或N; E为-CONH-O-(CRxRy)P-0RX、-CONH-(CRxRy)P-0RX、-CONH-(CRxRy)p-NRxRy、-CONH-(CRxRy)P-S(0)qRx、-CONH-O- (CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy) P-0RX、-CONH-(CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy)p-NRxRy 或-CONH-(CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy) P-S(O)qRx 每次出现的R1和R2可相同或不同并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤 素、-0Ra、-S( = 0),-!^、-NRaRb、-C( =Y)-Ra、-CRaRb-C( =Y)-Ra、-CRaRb-Y-CRaRbRb、-C(= Y) -NRaRb、-NRaRb-C( =Y) -NRaRb、-S( = 0)rNRaRb-、-NRaRb-S( = 0)rNRaRb、-NRaRb-NRaRbJ^ 取代或未经取代的Cp6烷基、经取代或未经取代的C2_6烯基、经取代或未经取代的C2_6炔基、 经取代或未经取代的C3_6环烷基、经取代或未经取代的C3_6环烷基烷基和经取代或未经取 代的C3_6环烯基； 每次出现的Y独立地选自〇、S和NRa; 每次出现的1^和妒可相同或不同并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、经取代或 未经取代的Cp6烷基、经取代或未经取代的C2_6烯基、经取代或未经取代的C2_6炔基、经取代 或未经取代的C3_6环烷基、经取代或未经取代的C3_6环烷基烷基和经取代或未经取代的C3_6 环烯基，或当两个Ra和/或Rb取代基直接与共同原子结合时，它们可连接形成经取代或未 经取代的饱和或不饱和3-10元环，所述环可任选地包括可相同或不同并且选自0、NIT或S 的一个或多个杂原子，优选每次出现的Ra和Rb独立地选自氢、卤素和经取代或未经取代的 (CV6)烷基，或二者和与之连接的碳原子一起形成饱和3-6元环，所述环可任选地包括可相 同或不同并且选自〇、NRe和S(其中Re为Rz)的一个或多个杂原子； 每次出现的f独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、齒素、经取代或未经取代的Cp6烷基、经 取代或未经取代的C2_6烯基、经取代或未经取代的C2_6炔基、经取代或未经取代的C3_6环烷 基、经取代或未经取代的C3_6环烷基烷基和经取代或未经取代的C3_6环烯基，优选f不存在 或选自氢、轻基和卤素； 每次出现的Rx和Ry独立地选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代（=〇)、硫代 (=S)、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯 基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、 经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基烷基、经取代或未经取代的 杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的 芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基、-C00Rz、-C(O) Rz、-C(S)Rz、-C(0)NRzRz、-C(0)0NRzRz、-NRZRZ、-NRzC0NRzRz、-N(Rz)S0Rz、-N(Rz)SO2Rz' -(= N-N(Rz)Rz)、-NRzC(0) 0RZ、、-NRzC(O)Rz' -NRxC(S)Ry-NRzC(S)NRZRZ、-SONRT-、-S O2NRzRz-, -0R\ -ORzC(0)NRzR\ -ORzC(O)ORz-, -〇C(0)R\ -〇C(0)NRZR\ -RzNRzC(O) Rz、-RzORz、-RzC(0)ORz、-RzC(0)NRzRz、-RzC(0)Rz、-RzOC(0)Rz、-SRz、-SORz、-SO2Rz 和-ONO2,或 与共同原子直接结合的任两个Rx和Ry可连接形成（i)经取代或未经取代的饱和或不饱和 3-14元环，所述环可任选地包括可相同或不同并且选自0、NRz或S的一个或多个杂原子，或 (ii)氧代（=〇)、硫代（=S)或亚氨基（=NRz);其中 每次出现的Rz独立地为氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代（=〇)、硫代（=S)、经 取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或 未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经 取代的环烧基烷基、经取代或未经取代的环烯基烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代 或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取 代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基和-ONO2，或与共同原子直接结合 的任两个Rz可连接形成（i)经取代或未经取代的饱和或不饱和3-14元环，所述环可任选 地包括可相同或不同并且选自〇、NR'（其中R'为H或烷基）或S的一个或多个杂原子，或 (ii)氧代（=〇)、硫代（=S)或亚氨基（=NRz); 每次出现的q独立地表示〇、1或2 ; 每次出现的P独立地表示〇、1-7或8。11. 根据权利要求2或权利要求10所述的化合物，其中X1和X2为CRz并且X3独立地 选自-CRz =CRIP-S-。12. 根据权利要求11所述的化合物，其中X1为CH，X2为CRz并且X3为-CRz =CRZ，其 中Rz为氢、卤素或经取代或未经取代的Q_3烧基。13. 根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中D选自18.根据权利要求15所述的化合物，其中每次出现的Rz选自氢、卤素或经取代或未经 取代的焼基。19. 根据权利要求18所述的化合物，其中每次出现的Rz选自氢、氟、氯、甲基或CF3。20. 根据权利要求9-19所述的化合物，其中Ra和Rb的每一个均为氢、烷基或卤素。21. 根据权利要求9-20中任一项所述的化合物，其中 a) Ra和Rb均为氢； b) RaS甲基而Rb为氢； c) Ra为氟而Rb为氢； Rb均为氟；或e)RlPRb均为甲基。22. 根据权利要求9-21中任一项所述的化合物，其中 Z为CR。、N、S、0、HC=CH-或-N=CH-; Z1为CH或N; Z2SC;并且Z3为C或N。23. 根据权利要求9-22中任一项所述的化合物，其中 a) Z为-HC=CH-、-S-或-0-J1 为CH;Z2 为C并且Z3 为C或N; b) Z为-HC=CH-，Z1 为CH;Z2 为C;并且Z3 为C; c) Z为CH，Z1为CH，Z2为C并且Z3为N; d) Z为-S-，Z1 为CH，Z2 为C并且Z3 为C; e) Z为-0-，Z1为CH，Z2为C并且Z3为C;或 f) Z为-CH-，Z1 为NH，Z2 为C并且Z3 为C。24. 根据权利要求9-23中任一项所述的化合物，其中每次出现的Re为氢或氟。25. 根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中X为N或CR1并且R1为H、经取代 或未经取代的Cp6烷基、NH2、OH、CN或CONH2。26. 根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中X为N。27. 根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中每个R2均为H。28. -种化合物，其选自： N-(2-氨基-2-氧乙基）-4-(3-(喹啉-7-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺： N-(2-(甲氨基）-2-氧乙基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺： N-(3-氨基-3-氧丙基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺： N-(3-(甲氨基）-3-氧丙基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺 2-氯-N-(2-(吡咯烷-1-基）乙基）-4-(3-(喹啉-7-基甲基）-3H-[1，2, 3]三唑并 [4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺： 2-氯4-(2-羟基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批 啶-5-基）苯甲酰胺： 2-氯-N-(2-羟基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺盐酸盐： 2-氯4-(2-羟基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批 啶-5-基）苯甲酰胺4-苯磺酸甲酯 2-氯4-(2-羟基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批 啶-5-基）苯甲酰胺氢溴酸盐： (2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）苯甲酰 基）（2-羟基乙氧基）氨基钠： 2-氯-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡 啶-5-基）-N-(2-羟基乙氧基）苯甲酰胺： 2-氯-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡 啶-5-基）-N-(2-羟基乙氧基）苯甲酰胺盐酸盐： (2-氯-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批啶-5-基） 苯甲酰基）（2-羟基乙氧基）氨基钠： 2_ 氯-4-(3-((7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4， 5_b]批啶-5-基）-N- (2-羟基乙氧基）苯甲酰胺 2.6-...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯瓦鲁普·库马尔·文卡塔·萨蒂亚·瓦卡拉恩卡，达纳帕兰·纳加拉特纳，斯里坎坦·维斯瓦纳德哈，买雅潘·木特胡帕拉尼亚潘，戈文达拉朱卢·巴布，普拉尚·K·巴瓦拉，
申请(专利权)人：理森制药股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH