本发明专利技术涉及一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物（II）的制备方法，其特征是将17α-乙炔基-17β-硝基酯甾体衍生物（I）在含有一价银盐或一价铜盐的有机溶剂中反应，脱去17β-硝基酯得到，反应温度：25℃~溶剂回流温度；有机溶剂选自非质子有机溶剂中的一种或多种。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于甾体合成
，涉及17α-乙炔基-17β-硝基酯甾体衍生物脱17β-硝基酯制备17-乙炔基-16-烯甾体衍生物。
技术介绍
16,17-环氧-雄甾-4-烯-3，20-二酮及其衍生物是合成甾体化合物的关键中间体，用于制造如地塞米松、倍它米松、甲泼尼龙、氢化可的松、泼尼松等甾体药物，具有较高的经济价值。现在工业生产16,17-环氧-雄甾-4-烯-3，20-二酮及其衍生物常用的方法是以雄甾-5，16-双烯-20-酮-3-羟基-3-醋酸酯(简称双烯物)为原料制备。双烯物则是由薯蓣皂素经过裂解、氧化、水解三步生成，第一，此生产过程需要大量的硫酸，易对环境产生大量污染；第二，随着我国环保意识的不断提高，近年来，国家加大了对皂素生产企业的环保监管力度，淘汰了部分中小皂素生产企业，皂素供给趋紧，致使皂素价格 2007 年以来持续上涨，已由 2007 年初的每吨 13 万元上涨至 2012 年每吨 90 余万元。皂素价格的提高对皮质激素生产厂家的成本和生产经营带来极大影响；第三，薯蓣皂素的种植需大量长时间的占用土地。因此，开发新的天然资源，寻找一种可替代双烯物的原料，能够以更低的成本和更加环保的方法制备16,17-环氧-雄甾-4-烯-3，20-二酮，对甾体工业来说具有重要的意义。 上世纪七十年代，Marsheck，W.J.等(Appl.Microbiol.23，72，1972)及Sih，C.J.等(J.Am.Chem.Soc.87，1387，1965) 利用大豆榨油后的下脚料——植物甾醇经过生物法发酵以很高收率获得可用于生产甾体药物的重要中间体1，4-雄甾二烯-3，17-二酮(简称ADD)和4-烯-雄甾-3，17-二酮(简称4AD)。与目前生产广泛使用的双烯物相比，4AD和ADD原料基于工业废料，来源更为丰富稳固，价格更加便宜，生产过程中污染很小，是一种很有优势的原料。同时，以生物发酵法制备的4AD和ADD纯度高，有利于提高甾体药物成品的质量。若能很好的解决合成路线和工业化生产的方法，对于许多甾体药物的生产技术水平将会出现革命性的变革和大幅度的提高。 自从上世纪七十年代通过微生物发酵得到4AD和ADD以来，利用4AD和ADD来合成高价值的高效皮质激素一直是国外化学家极其感兴趣的课题。再此方面国内外有少量的研究报道，国外的Nitta，I等人1985年在Bull.Chem.Soc.Jpn(1985，58，978)上发表了利用4AD生成雄甾-4-烯-3，20-双酮-21-醋酸酯的方法。Issei，N.等(Bull.Chem.Soc.Jpn.58，981，1985)以ADD为原料，经过七步反应，得到1，4-雄甾二烯-17α，21-二羟-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯。 虽然以4AD和ADD为起始原料制备甾体化合物已引起国内外甾体化学家们广泛的关注，然而其工业化却始终悬而未决。 本专利技术涉及利用4AD或ADD的17α-乙炔基-17β-硝基酯衍生物（I）为起始物，通过17位脱17β-硝基酯制备17-乙炔基-16-烯衍生物（II）。化合物(I)是以4AD或ADD为起始物制备，可以参考文献Bull.Chem.Soc.Jpn.V58，P981，1985的方法可以在17位引入17α-乙炔基-17β- 硝基酯，或者参考文献Biol.Pharm.Bull.23(9)1059~1065（2000）的方法可以引入6α-甲基，或者参考文献美国专利US4383947的方法可以引入6α-氟或6β-氟。以化合物(II)为起始物，参考文献Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (1991), (7), 1709-10报道的方法，就可以得到16,17-环氧-3，20-二酮衍生物（III）。化合物（III）是16,17-环氧-雄甾-4-烯-3，20-二酮或其衍生物，是合成甾体化合物的关键中间体，通过进一步反应可以制造如地塞米松、倍它米松、甲泼尼龙、氢化可的松、泼尼松等甾体药物。 目前17-乙炔基-16-烯衍生物（II）的制备方法主要有以下三种： 方法一，17α-乙炔基-17β-羟基甾体化合物与脱水剂反应制备16-烯-17-乙炔基-甾体化合物，脱水剂可以是POCl3（例如文献Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (1989), (12), 2810-15.；Steroids；Volume 58；Issue 5；Pages 220-4； 1993；Journal of the American Chemical Society，Volume 73，Pages 5073-6，1951）、SOCl2（例如文献Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1988), 330(2), 309-12）、甲酸（例如文献Journal of the American Chemical Society (1951), 73, 5073-6），具体见下式： 例如文献Steroids；Volume 58；Issue 5；Pages 220-4；1993，报道了在含有2,4-二甲基吡啶的甲苯溶剂中，POCl3和17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮在100℃下，反应3.5小时得到17-乙炔基-4，16-二烯-雄甾-3-酮，收率61%。 例如文献Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1988), 330(2), 309-12，报道了在室温下将17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮无水四氢呋喃溶液加入含有SOCl2和N，N'-亚磺酰基二咪唑的无水四氢呋喃溶液中，然后加热至60℃，反应1.5小时得到17-乙炔基-4，16-二烯-雄甾-3-酮，收率71%。 例如文献Journal of the American Chemical Society, 114, 5579-5584; 1992，报道了17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮（2.60g，8.32mmol）在氮气保护下与无水硫酸铜（6.64g，41.6mmol）在轻质液体石蜡中加热至160~180℃，反应1小时，最终产物首先利用柱色谱分离，然后重结晶得到0.69g 17-乙炔基-4，16-二烯-雄甾-3-酮。 Inhoffen等在文献Berichte，1938,71:1024~1032中报道了利用17-羟基-17-乙炔基-4-烯-雄甾-3-酮与甲酸反应制备17-乙炔基-4，16-二烯-雄甾-3-酮。但是实验结果存在争论，Dvolaitzky等（Bull soc chim france 62-71,1963）和Iren Vincze等（Steroids；Volume 58；Issue5； Pages220-4；1993）通过重复Inhoffen的实验，并经过结构确证研究发现得到的最终产物不是17-乙炔基-4，16-二烯-雄甾-3-酮，而是得到D环—芳香本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种17‑乙炔基‑16‑烯甾体衍生物（II）的制备方法，其特征是将17α‑乙炔基‑17β‑硝基酯甾体衍生物（I）在含有一价银盐或一价铜盐的有机溶剂中反应，脱去17β‑硝基酯得到，反应温度：25℃~溶剂回流温度；有机溶剂选自非质子有机溶剂中的一种或多种。
【技术特征摘要】
1.一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物（II）的制备方法，其特征是将17α
-乙炔基-17β-硝基酯甾体衍生物（I）在含有一价银盐或一价铜盐的
有机溶剂中反应，脱去17β-硝基酯得到，反应温度：25℃~溶剂回流
温度；有机溶剂选自非质子有机溶剂中的一种或多种
。
2.如权利要求1所述的一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物（II）的制备方
法，其特征是所述的17α-乙炔基-17β-硝基酯甾体衍生物（I）为17
α-乙炔基-17β-硝基酯-4-烯-雄甾-3-酮或者17α-乙炔基-17β-硝基
酯-1，4-二烯-雄甾-3-酮。
3.如权利要求1所述的一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物（II）的制备方
法，其特征是所述一价银盐或一价铜盐选自AgNO3、AgCl、AgF、AgBr
、AgI、Ag2CO3、CF3CO2Ag、CF3SO3Ag、CuBr、CuCl或者CuI。
4.如权利要求3所述的一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物（II）的制备方
法，其特征是所述一价银盐为AgNO3。
5.如权利要求1~4所述的一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物（II）的制备
方法，其特征是...
【专利技术属性】
技术研发人员：王淑丽，郑彤，谢淑凤，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12
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