用于制备17-取代的甾体的方法技术

本发明专利技术涉及用于制备17-取代的甾体的方法，并且更具体地，涉及以高产率和纯度通过关键的3-甲酸酯中间体合成阿比特龙或其衍生物的改进的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备17-取代的甾体的方法本专利技术涉及一种用于制备17-取代的甾体的方法并且，更具体地，涉及以高产率和纯度通过关键的3β-甲酰氧基中间体合成阿比特龙(abiraterone)或其衍生物的改进的方法。专利技术背景乙酸阿比特龙，化学上命名为下式的(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-基乙酸酯是一种前药，其在体内被转化为阿比特龙，17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β-醇。阿比特龙是人细胞色素P45017α的有效抑制剂，细胞色素P45017α是激素依赖性前列腺癌的治疗中的潜在的靶标酶。乙酸阿比特龙是以固体口服剂形(250mg片剂)施用的经批准的药物的活性成分。与强的松(prednisone)组合被指示用于治疗接受在前的含有多西他赛(docetaxel)的化疗的患有代谢去势难治性前列腺癌(castrationresistantprostatecancer)(CRPC)的患者。文献报道了用于制备阿比特龙或其衍生物的数种方法。阿比特龙的合成方法通常起始于去氢表雄酮-3-乙酸酯底物。阿比特龙首先描述在专利申请EP0633893(BTGInternationalLtd.)中，其报道了16,17-烯-17-(3-吡啶基)甾体作为一类可用于治疗雄激素和雌激素依赖性疾病的化合物。EP’893报告了两个合成路径，其包括在钯配合物催化的交叉偶联反应中利用吡啶基环取代的硼化合物将烯醇形式的17-氧代酮残基由离去基团取代。该取代可以经由甾体烯醇三氟甲磺酸酯或卤代衍生物。尤其是，在具体的实验工作中，乙酸阿比特龙由去氢表雄酮-3-乙酸酯底物经由在2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶的存在下的三氟甲磺酸酯化制备；通过柱色谱纯化以分离未反应的和三烯杂质，并且之后与己烷分离。吡啶部分通过烯醇三氟甲磺酸酯衍生物的钯催化的交叉偶联通过使用二乙基-(3-吡啶基)-硼烷在THF水溶液中用碳酸钠作为亲核激活剂将三氟甲磺酸酯中间体插入甾体核中。再次需要色谱以给出所需的化合物。然而，已经发现该方法的总产率低(约48％)并且色谱表现为仅能够提供基本上纯的产物的工具，之后要将其从极性溶剂结晶并且，任选地，在该过程的下游中使用。EP0721461(BTGInternationalLtd.)描述了一种用于制备(3β)-酰基氧基-16,17-烯-17-(3-吡啶基)甾体的改进的方法；尤其是，优选的化合物(3β)-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯经由乙烯基碘中间体通过使用未保护的(3β)-羟基化合物作为底物制备。该申请报告了三氟甲磺酸酯是昂贵的原材料，并且因此需要备选的路径；此外，三氟甲磺酸酯化反应必须在作为保护基的3-乙酸酯上进行，之后所述3-乙酸酯将在分开的步骤中水解为3-醇。然而，起始于去氢表雄酮的估计的总产率低(约41％)并且，主要地，需要通过反相色谱的最终的纯化。WO2006/021776(BTGInternationalLtd.)描述了阿比特龙的C2-C4酰基酯的新的盐形式或其衍生物，并且描述了用于制备阿比特龙或其盐或衍生物的方法。该申请提供了一种备选的方法，借此将所需的化合物的盐从合适的溶剂回收；操作中，在Suzuki偶联中使用未纯化的三氟甲磺酸酯反应的产物。盐分离意味着消除不希望的副产物(三烯)以及留在溶液中的未反应的原材料，以便简化纯化方法；避免了昂贵且耗时的色谱步骤。优选的盐是乙酸甲磺酸阿比特龙(abirateroneacetatemethanesulfonate)，其优选地回收自甲基叔丁基醚。WO2006/021777(BTGInternationalLtd.)描述了一种用于制备阿比特龙或阿比特龙的C2-C4酰基酯或其衍生物的方法，所述方法包括三氟甲磺酸酯化步骤，通过所述步骤将式(II)的酮转化为式(III)的三氟甲磺酸酯：其中R’是氢或具有2至4个碳原子的低级酰基；三氟甲磺酸酯化步骤在包括叔或杂环胺的碱的存在下进行以使共轭酸在25℃的pKa在5.21至12的范围内。该申请报告已知的现有技术推荐在三氟甲磺酸酯化步骤中使用2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶，因为简单的碱可以导致不希望的副产物的形成。尤其是，专利技术人发现通过使用特定的2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶，当将低级酰基保护的底物三氟甲磺酸酯化时，发生酸的消除，这给出不希望的下式的三烯副产物随后的偶联以及到乙酸阿比特龙的分离步骤通过遵循以上国际申请WO’776的教导进行。然而，起始于去氢表雄酮3-乙酸酯的方法的估计总产率是非常低的(约32％)，纯度约97％；分离为甲磺酸盐等需要另外的中和和任选地一个或多个结晶步骤，产率进一步损失。此外，中国申请CN101768199公开了乙酸阿比特龙多晶型体A、B、C和D；制备这些多晶型体的方法包括将通过色谱柱分离并纯化的乙酸阿比特龙在不同的溶剂中再结晶。专利技术目的从现有技术得到，为了制备16,17-烯-17-(3-吡啶基)甾体衍生物，已经提出了数种方法。然而，所表现的是所述方法在产率上差，难以放大和/或特别昂贵。一般地，因为具有显著的成本和程序缺点，这些方法中没有一个表现为适合于可靠的和经济的工业应用。尤其是，得到阿比特龙的方法通常导致难以通过传统技术移除的特定副产物，并且它们使用迄今在文献中报道为差的产率和低纯度特性的不吸引人的色谱系统。因此，将需要的是研究用于以好的产率和在从工业应用角度更合适的条件下制备纯阿比特龙的备选的有效方法。将需要的是获得高纯活性成分并限制不希望的副产物的形成。专利技术概述我们现在出乎意料地发现经由关键的3β-甲酰氧基中间体的阿比特龙的容易和有效的合成，其允许克服现有技术中描述的方法的缺点。专利技术详述因此，本专利技术的目标是一种用于制备阿比特龙的方法，所述方法包括：a)将式(V)的化合物在碱存在下三氟甲磺酸酯化以给出式(VI)的化合物b)将粗的式(VI)的化合物与3-吡啶基硼烷衍生物在Suzuki交叉偶联条件下接触以给出式(VII)的阿比特龙3β-甲酰氧基酯c)将粗的式(VII)的阿比特龙3β-甲酰氧基酯水解；以及d)将如此获得的阿比特龙与醇溶剂分离。去氢表雄酮(在下文中DHEA)是甾体或其类似物的制备中公知的可商购的中间体，其制备在本领域中广泛地描述。根据本专利技术，将DHEA通过已知的技术保护为式(V)的DHEA3-甲酰氧基酯。例如，通过使DHEA与甲酸在室温反应以定量产率获得DHEA3-甲酰氧基酯；后处理程序给出可以在随后的三氟甲磺酸酯化步骤a)中使用的有机层。步骤a：式(VI)的三氟甲磺酸酯化合物通过根据已知的技术在碱的存在下使式(V)的DHEA3-甲酰氧基酯与形成三氟甲磺酸衍生物的烯醇酯反应制备。三氟甲磺酸酯化反应是本领域技术人员公知的，特别是，根据本专利技术的具体的甾体烯醇激活很好地描述在本领域中。操作上，将三氟甲烷磺酸酐和碱在有机溶剂存在下在室温(约20-25℃)同时加入至式(V)的DHEA3-甲酰氧基酯的溶液中。在室温1小时之后，优选将混合物用饱和NaHCO3猝灭。形成三氟甲磺酸衍生物的优选的烯醇酯是三氟乙烷磺酸酐。根据本专利技术的优选的碱是三乙胺、2,6-卢剔啶和甲基咪唑。优选地，在有机溶剂的存在下进行三氟甲磺酸酯化步骤。优选的溶剂是烃溶剂，更优选氯化烃，二氯甲烷是优选的。这种反本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备阿比特龙的方法，所述方法包括：a)将式(V)的化合物在碱的存在下三氟甲磺酸酯化以给出式(VI)的化合物b)将粗的式(VI)的化合物与3‑吡啶基硼烷衍生物在Suzuki交叉偶联条件下接触以给出式(VII)的阿比特龙3β‑甲酰氧基酯c)将粗的式(VII)的阿比特龙3β‑甲酰氧基酯水解；和d)将所得到的阿比特龙与醇溶剂分离。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.10 EP 11306310.11.用于制备阿比特龙的方法，所述方法包括：a)将式(V)的化合物在碱的存在下三氟甲磺酸酯化以给出式(VI)的化合物b)将粗的式(VI)的化合物与3-吡啶基硼烷衍生物在Suzuki交叉偶联条件下接触以给出式(VII)的阿比特龙3β-甲酰氧基酯c)将粗的式(VII)的阿比特龙3β-甲酰氧基酯水解；和d)将所得到的阿比特龙与醇溶剂分离。2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)在选自三乙胺、甲基咪唑和2,6-卢剔啶的碱的存在下进行。3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤a)在2,6-卢剔啶的存在下进行。4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)在室温进行。5.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，式(V)的化合物与1当量的有机碱和1.1当量的三氟甲磺酸酐同时加入。6.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤b)中相对于式(VI)的三氟甲磺酸酯化合物使用1.1当量的3-吡啶基硼烷衍生物。7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)在回流温...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊冯·德里安，帕特里夏·普瓦里耶，马西米亚诺·福尔卡托，托尼·平图斯，利维乌斯·科塔尔恰，塞巴斯蒂安·莫尼尔，劳伦斯·格兰多热，
申请(专利权)人：扎克系统公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR