一种肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物及其用途，该肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物结构式为：，其中R1为Ala、Thr、Val或Ile中的任意一种氨基酸；R2为Ala、Thr、Val或Asn中的任意一种氨基酸；n选择1～300中的任意整数。该肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物具有用于制备抗肿瘤药物的用途。本发明专利技术提供的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物，具有抗肿瘤靶向性、特异的激活特性和免疫促进的特性，抑制肿瘤生长和转移的药效具有很大的提高，且药物的制剂改变，毒性大大降低，具有非常好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物及其用途
本专利技术涉及一种抗肿瘤药物化合物，具体地，涉及一种肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物及其制备抗肿瘤药物的用途。
技术介绍
多烯紫杉醇(结构式为：)是一种目前广泛使用的有效的抗肿瘤剂，主要用于各种实体肿瘤如卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。然而，临床上应用这一化合物因为具有严重的毒副作用和不良反应，而被限制其使用剂量。多烯紫杉醇能够具有骨髓毒性，造成中性粒细胞减少，具有神经毒性和心血管毒性。并能够引发过敏反应、溢出血管外可引起局部的炎症，脱发，乏力和带来肝脏毒性。因此，需要提供一种能降低多烯紫杉醇毒性，并可提高药物使用剂量和具有高度药效的的靶向性激活药物作为抗肿瘤剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种肿瘤微环境靶向激活的化合物，该化合物为多烯紫杉醇的衍生物，其由于多烯紫杉醇结合了恰当的化合物而减弱了毒性，同时由于化合物在肿瘤部位聚集和专一性激活而释放多烯紫杉醇，能够制备更低毒性和有效的抗肿瘤药物。为了达到上述目的，本专利技术提供了一种肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物，其中，所述的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物结构式为：所述的衍生物中，R1为Ala(丙氨酸)，Thr(苏氨酸)，Val(缬氨酸)或Ile(异亮氨酸)中的任意一种氨基酸；R2为Ala，Thr，Val或Asn(天冬酰胺肽链内切酶)中的任意一种氨基酸；n选择1～300中的任意整数。上述的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物，其中，所述的衍生物中n选择1～11中的任意整数。上述的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物，其中，所述的衍生物中n选择n＝1时，R1和R2都选择Ala，所得的化合物S1结构式为:上述的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物，其中，所述的衍生物中n选择n＝5时，R1和R2都选择Ala，所得的化合物S2结构式为:上述的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物，其中，所述的衍生物中n选择n＝11时，R1和R2都选择Ala，所得的化合物S3结构式为:上述的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物，其中，所述的衍生物中n选择n＝300时，R1和R2都选择Ala，所得的化合物S4结构式为:本专利技术还提供了一种上述的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途。上述的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途，其中，所述的抗肿瘤药物能够用于不同癌症类型疾病的治疗，依据衍生肿瘤的组织的胚胎起源来归类，所述的癌症类型包含膀胱癌、脑癌、乳房/乳腺癌、宫颈癌、结肠-直肠癌、食管癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌和血癌。上述的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途，其中，所述的抗肿瘤药物能够用于癌症的药物免疫治疗。上述的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途，其中，所述的抗肿瘤药物能够用于肿瘤手术后防止和治疗肿瘤转移。上述的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途，其中，所述的抗肿瘤药物能够作为放射性治疗中辅助使用的抗肿瘤药物。本专利技术提供的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物具有以下优点：该肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物，具有抗肿瘤靶向性、特异的激活活性和免疫促进的特性。相对于多烯紫杉醇，本专利技术抑制肿瘤生长和转移的药效具有很大的提高，且药物的毒性大大降低，具有非常好的应用前景。迄今为止，尚未有专利和文献报道与其相同的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇，更没有与之相似的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇药物用于治疗人体肿瘤的有效方法。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式作进一步地说明。本专利技术提供的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物，其结构式为：其中，R1为Ala(丙氨酸)，Thr(苏氨酸)，Val(缬氨酸)或Ile(异亮氨酸)中的任意一种氨基酸；R2为Ala，Thr，Val或Asn(天冬酰胺肽链内切酶)中的任意一种氨基酸；n选择1～300中的任意整数，优选n＝1～11中的任意整数。n选择n＝1时，R1和R2都选择Ala，所得的化合物S1结构式为:n选择n＝5时，R1和R2都选择Ala，所得的化合物S2结构式为:n选择n＝11时，R1和R2都选择Ala，所得的化合物S3结构式为:n选择n＝300时，R1和R2都选择Ala，所得的化合物S4结构式为:本专利技术还提供了一种该肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途。该药物可以用于不同癌症类型的治疗，可以治疗的恶性肿瘤。依据衍生肿瘤的组织的胚胎起源来归类，恶性肿瘤类型包括但不限于：膀胱、脑、乳房/乳腺、宫颈、结肠-直肠、食管、肾、肝、肺、鼻咽、胰腺、前列腺、皮肤、胃、子宫、卵巢、睾丸和血液学的癌症。该抗肿瘤药物还能够用于癌症的药物免疫治疗，肿瘤手术后防止和治疗肿瘤转移，以及作为放射性治疗中辅助使用的抗肿瘤药物。本专利技术提供的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物，实验设计思路来源于通过大量的合成实验设计制备不同连接的方式的复杂化合物，然后通过连接复杂化合物到多烯紫杉醇上的2位或7位(即分别将复杂化合物连接到多烯紫杉醇分子式上的第7位或第2位的OH上)，再通过肿瘤组织或天冬酰胺肽链内切酶(Legumain)存在时激活效率的大小进行多烯紫杉醇效率筛选，并依次筛选所得化合物在R1、R2，以及n取不同值时对肿瘤的抑制作用，最终得到毒性降低，激活效率高的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇。其中肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇的结构为我们首次合成和报道。化合物不同部分的结构对肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇的靶向、激活、稳定、毒性和药效等功能产生巨大影响。肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇能够通过复杂的化学连接封闭多烯紫杉醇的毒性，而使其在肿瘤组织中的肿瘤细胞或肿瘤相关巨噬细胞中才能够被天冬酰胺肽链内切酶有效激活，从而靶向的释放毒性，达到治疗肿瘤的效果。化合物的激活位点位于氨基酸基团之后，但取得肿瘤靶向性，封闭毒性和高效激活是与整个化合物整体的构效关系相关的。通过R1、R2，以及n的筛选研究发现R1、R2，以及n的选择也具有一定的构效关系，但从实验可以看出n优选的取值范围为1～11中时获得的治疗效果相同。本专利技术提供的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物，是基于如下发现：(1)肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物在肿瘤部位具有聚集，滞留和激活效应，具有靶向肿瘤微环境的特性。(2)肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物能够被肿瘤组织特异性的激活或断裂，生成多烯紫杉醇。(3)在体外体内代谢实验中肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物在血液中并不激活，具有长期的血液稳定性和对正常组织器官低毒的特性。(4)肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物的毒性相比多烯紫杉醇大大降低。(5)化合物短肽的两边基团，以及多烯紫杉醇的偶连位置直接决定了药物的激活释放，以及药物的溶解性，稳定性和有效性都密切相关。如果药物无法激活，药物是一个无细胞毒性的药物，将不会具有疗效。(6)肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物在多种肿瘤激活，加上溶解性的改变，直接能够改变多烯紫杉醇肿瘤适应症限制的情况，直接成为广谱性药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物，其特征在于，所述的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物结构式为： ；所述的衍生物中， R1为Ala，Thr，Val 或Ile中的任意一种氨基酸；R2为 Ala，Thr，Val或 Asn中的任意一种氨基酸；n 选择1～300中的任意整数。

【技术特征摘要】
1.一种肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物，其特征在于，所述的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物结构式为：所述衍生物中n选择n＝1，R1和R2都选择氨基酸Ala时，所得的化合物S1结构式为:所述衍生物中n选择n＝5，R1和R2都选择Ala时，所得的化合物S2结构式为:所述衍生物中n选择n＝11，R1和R2都选择Ala时，所得的化合物S3结构式为:所述衍生物中n选择n＝300，R1和R2都选择Ala时，所得的化合物S4结构式为:2.一种如权利要求1所述的肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途，其特征在于，所述的抗肿瘤药物能够用于不同癌症类型疾病的治疗，所述的癌症类...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘辰，刘源，
申请(专利权)人：亚飞上海生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31