分子定点靶向和激活的短肽阿霉素的制备和用途制造技术

本发明专利技术涉及分子定点靶向和激活的短肽阿霉素的制备和用途，具体涉及下式I的化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合物及在制备治疗或预防癌症或癌症转移用的药物中的用途，式I中，X为极性和非极性不带电荷的氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸；Z为阿霉素、表阿霉素或吡喃阿霉素，其中，Z通过其氨基与式I中的乳糖‑XANL部分相连。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学，具体涉及阿霉素抗肿瘤药物，尤其涉及双靶向激活的阿霉素衍生物及其制备和用途。
技术介绍
盐酸阿霉素(Doxorubicin，DOX)为已上市传统化疗药物，其结构式如下所示：盐酸阿霉素的抗瘤谱较广，对多种肿瘤细胞均有杀灭作用，适用于急性白血病(淋巴细胞性和粒细胞性)、恶性淋巴瘤、乳腺癌、支气管肺癌(未分化小细胞性和非小细胞性)、卵巢癌、软组织肉瘤、成骨肉瘤、横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。盐酸阿霉素的作用机制主要是阿霉素分子嵌入DNA而抑制核酸的合成。然而，这一蒽环类化合物因为具有严重的毒副作用，包括骨髓毒性，胃肠疾病，口腔炎，脱发，外渗，急性和累积性心脏毒性。因此，临床上应用时而盐酸阿霉素的使用剂量受到限制。盐酸阿霉素的主要限制是在每个疗程后，大剂量盐酸阿霉素导致骨髓和血液中单核细胞和血小板急剧减少。特别令人关切的是累积性心脏毒性能够引发心肌充血性心力衰竭，是不可逆转的。因此，需要将传统盐酸阿霉素或其衍生物改变为分子定点靶向和激活的短肽阿霉素或其衍生物。
技术实现思路
本专利技术通过系列试验证明了分子定点靶向和激活的短肽阿霉素/阿霉素衍生物具有抗肿瘤特异双靶向激活特性。相对于阿霉素或其衍生物和单一靶向分子，抑制肿瘤的广谱性和抑制的药效具有很大的提高，更为关键的是药物的化疗毒性大大降低，并且出现了意想不到的治疗转移和放疗及免疫治疗的协同效果，具有非常好的应用前景。迄今为止，尚未有专利和文献报道本专利技术，因此，本专利技术提供了一种新颖的分子定点靶向和激活的短肽阿霉素/阿霉素衍生物用于治疗人体肿瘤的有效方法，具有非常好的应用前景和巨大的社会效益。具体而言，本专利技术提供具有下式I所示结构的化合物：式中，X为极性和非极性不带电荷的氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸；Z为阿霉素、表阿霉素或吡喃阿霉素，其中，Z通过其氨基与式I中的乳糖-XANL部分相连。在一个具体实施例中，X为丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或甘氨酸。在一个具体实施例中，Z为阿霉素，所示式I化合物具有下式II结构：式中，X为前述所定义的氨基酸残基，优选选自丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸。在一个具体实施例中，所示式II化合物选自：在一个具体实施方式中，式I化合物的结构如下式III所示：式中，X的定义与式I中X的定义相同。在一个具体实施例中，式III中，X选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。在一个具体实施例中，式III化合物为如下的S7：Lacto-AANL-表阿霉素：在一个具体实施例中，式I化合物具有下式IV所示的结构：式中，X的定义相同。在一个具体实施例中，式IV中，X选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。在一个具体实施例中，式IV化合物为如下的S8：Lacto-AANL-吡喃阿霉素：本专利技术提供一种药物组合物，该药物组合物含有本专利技术式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个具体实施例中，所述药物组合物还含有药学上可接受的载体或赋形剂。本专利技术还提供一种药盒，该药盒含有本专利技术药物组合物。本专利技术提供本专利技术式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症用的药物中的用途。在一个具体实施例中，所述癌症是实体癌。在一个具体实施例中，所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、食管癌、肾癌、肝癌、肺癌(例如支气管肺癌，包括未分化小细胞性和非小细胞性)、鼻咽癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、血癌(例如慢性或急性白血病，包括淋巴细胞性和粒细胞性白血病)、恶性淋巴瘤、纤维素肉瘤、软组织肉瘤、成骨肉瘤、横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、甲状腺癌和头颈部鳞癌。本专利技术还提供一种疾病治疗方法，所述方法包括向需要治疗的对象提供治疗有效量的本专利技术式I的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本专利技术药物组合物。在一个具体实施例中，所述疾病是癌症。在一个具体实施例中，所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、食管癌、肾癌、肝癌、肺癌(例如支气管肺癌，包括未分化小细胞性和非小细胞性)、鼻咽癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、血癌(例如慢性或急性白血病，包括淋巴细胞性和粒细胞性白血病)、恶性淋巴瘤、纤维素肉瘤、软组织肉瘤、成骨肉瘤、横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、肾癌、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、甲状腺癌和头颈部鳞癌。附图说明图1显示分子定点靶向和激活的短肽阿霉素的双靶向分子受体在肿瘤细胞表面分布相同。荧光共聚焦显微镜检测对应抗体标记的MDA-MB435肿瘤细胞，天冬氨酸肽链内切酶(左1，绿色)，唾液酸糖蛋白受体(左2，红色)，细胞核染色用DAPI(蓝色)，两图合并共同分布为黄色(左3)。图2显示本专利技术S1，S2，S3，S4，S5和S6溶液在裸鼠中的药效研究。图3显示：与Succinyl-AANL-DOX相比，S1静脉注射后具有更多的肿瘤组织分布和渗透。具体实施方式本专利技术所述“分子定点靶向和激活的短肽阿霉素或其衍生物”是指本专利技术所述化合物通过双靶向肿瘤表面特有的并共同分布的去唾液酸糖蛋白受体和天冬氨酸肽链内切酶，而只在肿瘤微环境中聚集和专一性激活释放药物的活性成分。本专利技术提供的分子定点靶向和激活的短肽阿霉素或其衍生物，由于在阿霉素或其衍生物上结合了所述短肽侧链，从而封闭了化合物毒性或活性，同时由于双定点靶向于肿瘤部位激活阿霉素或其衍生物，单一定位不激活药物，而提供了更为精确靶向治疗肿瘤的方法，实验结果发现分子定点靶向和激活的短肽阿霉素/阿霉素衍生物可以成为更为广谱性抗肿瘤药物，对肿瘤转移治疗具有特殊的疗效，并且分子定点靶向和激活的短肽阿霉素/阿霉素衍生物于定点放疗具有协同治疗效果，并可通过杀伤肿瘤免疫抑制细胞而提高免疫治疗的协同效果，因此可以制备成以前没有的高效靶向可协同作用的抗肿瘤化疗药物。本专利技术阿霉素衍生物包括表阿霉素和吡喃阿霉素。本专利技术化合物的结构如式I所示，优选式II、式III和式IV的化合物，更优选化合物S1－S8。本专利技术包括式I化合物的药学上可接受的盐，其的例子包括无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)胺基甲烷(TRIS，胺丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。本专利技术的药物组合物可含有本专利技术式I所述的化合物或其药学上可接受的盐，优选含有式II、式III和式IV的化合物，更优选含有化合物S1－S8。药物组合物中还可含有药学上可接受的载体或赋形剂。载体或赋形剂可以是本领域周知的各种药学上可接受的载体或赋形剂，并依药物剂型或施用方式不同而不同。在一具体实施例中，药物组合物中含有溶媒、增溶剂/助溶剂、pH调节剂、冻干赋形剂和渗透压调节剂中的一种或多种。适用于本专利技术的冻干赋形剂包括糖类(例如乳糖、麦芽糖、右旋糖酐、葡萄糖、果糖)、氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸、组氨酸)、甘露醇、酒石酸、马来酸、柠檬酸、氯化钠和环糊精(例如羟丙基β环糊精、磺丁基本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：式中，X为极性和非极性不带电荷的氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸；Z为阿霉素、表阿霉素或吡喃阿霉素，其中，Z通过其氨基与式I中的乳糖‑XANL部分相连。

【技术特征摘要】
1.下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：式中，X为极性和非极性不带电荷的氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸；Z为阿霉素、表阿霉素或吡喃阿霉素，其中，Z通过其氨基与式I中的乳糖-XANL部分相连。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物选自：(1)结构如下式II所示的化合物：式中，X如权利要求1所述，优选选自丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸；(2)结构如下式III所示的化合物：式中，X如权利要求1所述，优选选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；或(3)结构如下式IV所示的化合物：式中，X如权利要求1所述，优选选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1－3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。5.权利要求－3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗或预防癌症或癌症转移用的药物中的应用。6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述癌症选...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘辰，刘源，
申请(专利权)人：亚飞上海生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31