一种短肽抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种短肽抑制剂及其用途。所述短肽抑制剂的序列中包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。本发明专利技术的短肽抑制剂与β-淀粉样多肽的结合能力较强、自身细胞毒性较低且其溶解性好，能够降低β-淀粉样多肽对神经细胞的毒害作用。因此本发明专利技术的短肽抑制剂能够用于抑制β-淀粉样多肽聚集和/或对细胞毒害作用，以及用于治疗和/或预防与β-淀粉样多肽有关的疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医学
，涉及一种短肽抑制剂，尤其涉及一种抑制β-淀粉样多肽聚集的短肽抑制剂及其用途。
技术介绍
淀粉样多肽的错误折叠和异常聚集与许多退行性疾病的发病有着密切的关系，如阿尔茨海默症、帕金森氏症、亨廷顿氏症、前额颞退行病变、脊索侧索硬化症、II型糖尿病、牛海绵状脑病、克罗伊茨费尔特-雅各布氏病等多种疾病。其中，阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）发病率最高。据中国阿尔茨海默病协会2011年的公布调查结果显示，全球有约3650万人患有痴呆症，平均生存期只有5.9年，是威胁老人健康的“四大杀手”之一。在中国65岁以上的老人患病率为6.6%，而在85岁以上的老人中的发病率高达30%以上。作为全球人口第一大国和老龄化社会的现状，退行性疾病造成严重的社会和家庭负担，成为我国必须面对的重大社会问题。AD是以进行性记忆力减退和认知功能障碍为主要特征的老年期常见神经系统变性疾病。在众多的AD致病学说中，淀粉样蛋白级联假说一直占有AD发病机制的主要地位。该假说认为：脑内淀粉样蛋白前体（amyloid protein precursor，APP）的异常代谢使得β-淀粉样多肽（beta-amyloid，Aβ）产量增多、降解减少，引起Aβ的大量聚积。过量的Aβ聚积会形成寡聚体、原纤维和纤维等聚集体，进而形成淀粉样斑块，产生神经细胞毒性（可参考Roberson,E.D.等人Science2006,314,781;Spillantini,M.G.等人Science2006,314,777;Klein,W.L.等人,Neurochemistry International2002,41,345;Lambert,M.P.;Klein,W.L.等人,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America1998,95,6448.;Selkoe,D.J.,Nature2003,426,900.）。以Aβ为靶点的AD治疗药物成为临床研究的主要方向之一。目前，针对Aβ的治疗方法主要有抑制Aβ生成和抑制Aβ聚集等方法。而治疗方式主要有通过加入（1）小分子抑制剂（如刚果红类、硫磺素T类、多酚类等）；和（2）引入多肽类调节剂（如KLVFF）来抑制淀粉样多肽的聚集和其神经毒性。对于小分子类抑制剂，较高浓度的刚果红能够抑制纤维的形成，硫磺素T则与纤维有很强的结合力，二者均可用于体内Aβ的标记和抑制其聚集；而多酚类分子表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）也被证明对Aβ有显著地聚集抑制和解聚作用。对于短肽抑制剂，KLVFF五肽片段常被用于识别Aβ相应区域并与Aβ发生特异性相互作用（可参考Tjernberg,L.O.等人,Journal of Biological Chemistry1996,271,8545;Chafekar,S.M.等人,ChemBiochem2007,8,1857；Findeis,M.A.等人,Biochemistry1999,38,6791；Gibson,T.J.等人,Biochemistry2005,44,8898）。尽管刚果红类、硫磺素T类、多酚类和KLVFF衍生物类短肽抑制剂的研究受到了很大重视，但其应用也受到限制。比如刚果红类、硫磺素T类和五肽KLVFF的溶解性较差，细胞毒性较高且结合能力也不高，这些都直接地导致了这些抑制剂在实际使用中受到了很大的限制。因此，目前需要发展一种溶解性好，自身细胞毒性较低并且与Aβ的结合能力较强的抑制剂。
技术实现思路
针对现有技术的缺陷，本专利技术人经过大量试验和艰辛的劳动发现了一种短肽抑制剂，其对β-淀粉样多肽聚集及其引起的细胞毒害作用具有显著的抑制作用，可用作治疗和/或预防与β-淀粉样多肽有关的疾病的药物活性成分。因此，本专利技术的目的在于提供一种短肽抑制剂及其用途。为实现本专利技术的目的，本专利技术采用以下技术方案：在第一方面，本专利技术提供一种短肽抑制剂，其序列中包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。优选地，所述短肽抑制剂的序列为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，优选为SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。本专利技术的短肽抑制剂能够用于抑制β-淀粉样多肽聚集和/或对细胞毒害作用。其中，所述对细胞毒害作用一般是由β-淀粉样多肽的错误折叠和/或聚集造成的。优选地，所述β-淀粉样多肽为SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8中的1种或至少2种所示的氨基酸序列。本专利技术的短肽抑制剂还能够用于治疗和/或预防与β-淀粉样多肽有关的疾病。所述疾病包括但不限于阿尔茨海默症、帕金森氏症、亨廷顿氏症、前额颞退行病变、脊索侧索硬化症、II型糖尿病、牛海绵状脑病或克罗伊茨费尔特-雅各布氏病。在第二方面，本专利技术提供如第一方面所述的短肽抑制剂在制备用于抑制β-淀粉样多肽聚集和/或对细胞毒害作用的药物中的用途。其中，所述对细胞毒害作用一般是由β-淀粉样多肽的错误折叠和/或聚集造成的。优选地，所述β-淀粉样多肽为SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8中的1种或至少2种所示的氨基酸序列。本专利技术还提供如第一方面所述的短肽抑制剂在制备用于治疗和/或预防与β-淀粉样多肽有关的疾病的药物中的用途。所述疾病包括但不限于阿尔茨海默症、帕金森氏症、亨廷顿氏症、前额颞退行病变、脊索侧索硬化症、II型糖尿病、牛海绵状脑病或克罗伊茨费尔特-雅各布氏病。相比现有技术中的小分子抑制剂或多肽类调节剂，本专利技术的短肽抑制剂与Aβ的结合能力较强，通过表面等离基元共振技术得到的本专利技术的短肽抑制剂与Aβ的结合动力学常数中的结合常数ka达到120（摩尔/升）-1秒-1、解离常数kd为10-8秒-1数量级、平衡解离常数KD为10-10摩尔/升数量级，明显优于对照短肽；利用光散射技术和ThT荧光技术检测到本专利技术的短肽抑制剂对β-淀粉样多肽的聚集抑制效果明显，并且优于同类短肽抑制剂；神经细胞毒性实验本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种短肽抑制剂，其序列中包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。

【技术特征摘要】
1.一种短肽抑制剂，其序列中包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的短肽抑制剂，其特征在于，其序列为SEQ ID 
NO:1、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15或SEQ 
ID NO:16所示的氨基酸序列，优选为SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
3.根据权利要求1或2所述的短肽抑制剂，其特征在于，所述短肽抑制剂
用于抑制β-淀粉样多肽聚集和/或对细胞毒害作用；
优选地，所述对细胞毒害作用是由β-淀粉样多肽的错误折叠和/或聚集造成
的；
优选地，所述β-淀粉样多肽为SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID 
NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8中的1种或
至少2种所示的氨基酸序列。
4.根据权利要求1或2所述的短肽抑制剂，其特征在于，所述短肽抑制剂
用于治疗和/或预防与β-淀粉样多肽有关的疾病。
5.根据权利要求4所述的短肽抑制剂，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐萌，白林灵，谢含仪，杨延莲，王琛，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：北京;11