本发明专利技术涉及其中R1、R2、R3和R4如发明专利技术概述中所定义的式I化合物。式I的化合物能破坏BCL-2与包含BH3结构域的蛋白的相互作用。破坏这种相互作用可恢复表达BCL-2的癌细胞和肿瘤组织中BCL-2的抗细胞凋亡功能。本发明专利技术进一步提供了一种制备本发明专利技术化合物的方法、包含该类化合物的药物制剂和用该类化合物治疗癌性疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
【技术保护点】
式I的化合物或其可药用盐:其中:R1选自氢和卤素；R2选自氢和C1‑4烷基；其中相对于吡唑环而言，R2位于间位上且R3位于对位上，或者相对于吡唑环而言，R2位于对位上且R3位于间位上；R3选自羟基和‑L‑R5；其中L选自‑NHX1C(O)NHX2‑和‑NHX1C(O)NHX2S(O)2‑；其中X1和X2独立地选自键和支链或直链的C1‑4亚烷基；其中所述的X1或X2的亚烷基可以是未取代的或者被选自羧基‑甲基、甲氧基‑羰基‑甲基、甲基‑羰基‑氨基、羟基‑甲基和苯基的基团取代；R4选自氢、羟基、‑X3NR8R9、‑X3C(O)OR8、‑X3OR8、‑X3C(O)NR8R9和‑X3NR8C(O)R9；其中X3选自键和C1‑4亚烷基；且R8和R9独立地选自氢、C1‑4烷基和苯基；或者R8和R9连同R8和R9与之相连的氮一起形成一种包含1至3个独立地选自C(O)、NR10、O和S(O)0‑2的基团或杂原子的5至7元饱和环；其中R10选自氢和C1‑4烷基；R5选自氢、C1‑6烷基、C2‑6链烯基、环丙基、环戊基、咪唑并[1,2‑a]嘧啶基、2‑氧代‑4‑苯基哌嗪‑1‑基、4‑(2‑氯苄基)‑3‑氧代哌嗪‑1‑基、咪唑并[1,2‑a]吡啶基、苯并[d]异唑基、萘基、萘并[2,1‑d][1,2,3]二唑‑5‑基、1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶基、咪唑并[2,1‑b]噻唑基、1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、4‑氧代‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃基、2‑氧代‑1,2,3,6‑四氢嘧啶基、1,2,4‑二唑基、2,3‑二氢苯并[b][1,4]二恶英‑2‑基、萘并[2,3‑d][1,3]间二氧杂环戊烯‑2‑基、3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]嗪‑7‑基、2,3‑二氢苯并呋喃‑3‑基、色满‑8‑基、3‑氧代‑3H‑吡唑基、6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶基、2‑氧代‑1,2,5,6,7,8‑六氢喹啉基、4‑氧代‑1,4‑二氢‑1,8‑萘啶基、4‑氧代‑4H‑吡喃并[2,3‑b]吡啶基、10,10‑二氧化‑9‑氧代‑9H‑噻吨‑3‑基、5‑氧代吡咯烷‑3‑基、苯基、喹啉基、异喹啉基、苯氧基、苯硫基、苄氧基、苯基‑磺酰基、呋喃基、噻唑基、唑基、异唑基、噻吩基、吡咯基、喹啉‑8‑基氧基、嘧啶基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷‑2,4‑二酮基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑基、吗啉代、氧代吗啉代、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、苯并[d][1,2,3]三唑和氧代哌嗪基；其中所述R5的C1‑6烷基、C2‑6链烯基、环丙基、咪唑并[1,2‑a]嘧啶基、苯并[d]异唑基、咪唑并[1,2‑a]吡啶基、4‑氧代‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃基、2‑氧代‑1,2,3,6‑四氢嘧啶基、咪唑并[2,1‑b]噻唑基、1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶基、1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶基、1,2,4‑二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、2,3‑二氢苯并[b][1,4]二恶英‑2‑基、萘并[2,3‑d][1,3]间二氧杂环戊烯‑2‑基、3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]嗪‑7‑基、2,3‑二氢苯并呋喃‑3‑基、色满‑8‑基、3‑氧代‑3H‑吡唑基、6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪基、2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶基、2‑氧代‑1,2,5,6,7,8‑六氢喹啉基、4‑氧代‑1,4‑二氢‑1,8‑萘啶基、4‑氧代‑4H‑吡喃并[2,3‑b]吡啶基、10,10‑二氧化‑9‑氧代‑9H‑噻吨‑3‑基、5‑氧代吡咯烷‑3‑基、苯基、喹啉基、异喹啉基、苯氧基、苄氧基、苯氧基‑甲基、苯硫基、苯基‑磺酰基、呋喃基、噻唑基、唑基、异唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、喹啉‑8‑基氧基、吡咯烷基、嘧啶基、吡咯烷酮基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吗啉代、氧代吗啉代、吲哚基、苯并[d][1,2,3]三唑或氧代哌嗪基是未取代的或者被1至3个独立地选自卤素、氰基、硝基、‑NR6R7、C1‑4烷基、卤代‑C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代‑C1‑4烷氧基、卤代‑C1‑4烷硫基、‑C(O)OR6、‑X3OR6、‑C(O)R6、‑C(O)NR6R7、‑NR6S(O)2X3R7、‑X3NR6C(O)R7、‑S(O)0‑2R6、‑S(O)0‑2NR6R7、苯基、苄基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉代、吗啉代‑甲基、1,2,4‑二唑基、吡唑基、苯氧基、吲哚基、(1H‑1,2,4‑三唑基)甲基和苄氧基的基团取代；其中R6和R7独立地选自氢、C1‑4烷基、C3‑8环烷基、吡啶基、苯基、苄基和萘基；其中所述R5的苯基、吡啶基、苄基、吗啉代、吗啉代‑甲基、1,3‑二氧代异二氢吲哚基、1,2,4‑二唑基、吡唑基、吲哚基和苄氧基取...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·S·维塞尔，N·尤素夫，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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