一种磁响应性星型嵌段共聚物纳米胶束作为药物载体的制备方法技术

一种磁响应性星型嵌段共聚物纳米胶束作为药物载体的制备方法，属于载体与缓释材料技术领域。本发明专利技术采用首先利用γ-(2，3环氧丙氧)丙基三乙氧基硅烷对四氧化三铁纳米粒子进行表面修饰获得表面带多羟基的四氧化三铁纳米粒子(Fe3O4-(OH)n)；继而在催化剂作用下引发D，L-丙交酯开环聚合获得磁性的星型四氧化三铁-聚乳酸聚合物(Fe3O4-PLA)；再将该磁性星型聚合物与聚苹果酸进行酯化反应，制得了以磁性纳米粒子Fe3O4为核、PLA为壳，聚苹果酸为冠的星形双亲性共聚物胶束(Fe3O4-PLA-PMA)，具有优异的载药和靶向控释效果。本发明专利技术制备的磁响应性星型共聚物纳米胶束结构稳定，合成简单，生物相容性好，对人体无细胞毒性，且药物释放速率较快，释放量较大。

【技术实现步骤摘要】
一种磁响应性星型嵌段共聚物纳米胶束作为药物载体的制备方法
本专利技术涉及一种生物可降解的纳米胶束药物载体的合成，属于载体与缓释材料
，尤其是涉及一种磁响应性星型嵌段共聚物纳米胶束作为药物载体的制备方法。
技术介绍
为提高磁性聚合物纳米胶束的药物释放速率和药物释放量以及加速聚合物在人体的降解速率，积极探索具有自催化功能的磁响应性双亲性星型共聚物胶束的方法意义重大。为了提高胶束对药物的释放量，且避免胶束早期的突释效应，通常通过控制PH值改变盐浓度或者改变温度等条件，但把胶束用于药物释放，运用到生物体环境中这些条件就会受到环境的限制，不利于有效控制药物的靶向缓释。具有自催化性能的双亲性聚合物作为药物载体具有明显的优势：制备方法简单、安全无毒、良好的生物相容性，可以有效负载亲水或疏水性药物、可以通过调节亲水链度和疏水链段两组分的摩尔比控制胶束的粒径，药物包覆率，调节聚合物的磁饱和强度、稳定性的目的。而较高的载药量，释放速率，合理的体内循环时间，以及安全无毒则是作为抗肿瘤药物载体必须要满足的要求。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种星型嵌段磁响应性纳米胶束作为药物载体的制备方法，选用经化学修饰后的磁性纳米四氧化三铁为成核的起始物，然后用表面含多羟基的Fe3O4引发LA的活性开环聚合，最后星型聚合物与聚苹果酸进行酯化反应，合成一种磁响应性星型嵌段共聚物纳米胶束，使用该胶束作为药物载体。本专利技术的技术方案如下：(1)磁性纳米粒子((Fe3O4-OH)的制备：在氮气保护下，将计量的氨水滴加至计量的FeCl2·4H2O和FeCl3·6H2O的混合溶液中，于60℃剧烈搅拌1h；再在80℃下熟化1h，用无水乙醇反复洗涤至中性；挥发掉乙醇得磁性纳米四氧化三铁粒子，将KH-560在酸性条件下水解，将磁性纳米四氧化三铁粒子超声震荡分散于乙醇中；接着将水解后的KH-560注入四氧化三铁乙醇溶液中，于80℃剧烈搅拌2h，反应产物依次用乙醇，水洗至中性，然后真空干燥即得黑色粉末多氨基磁性四氧化三铁纳米粒子Fe3O4-OH；(2)四氧化三铁-聚乳酸聚合物(Fe3O4-PLA)的制备：称取一定量的Fe3O4-OH和LA置于烧瓶中，LA和Fe3O4-OH的质量比为20∶1～200∶1，在氮气环境下以甲苯为溶剂，135℃油浴下搅拌熔融5min，接着加入一定量的辛酸亚锡-甲苯溶液，辛酸亚锡的用量为LA质量的0.5％，于135℃下反应24h；产物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀三次，得灰黑色粘稠液体，真空干燥得结构规整的星型聚合物磁性纳米四氧化三铁-聚乳酸Fe3O4-PLA；(3)聚苹果酸(PMA)的制备：精确称取一定量的苹果酸单体倒入单口烧瓶中，加入一定量的氯化亚锡(SnCl2)作为催化剂，室温下通氮气30min，后转入油浴锅中，采用减压蒸馏的方式130℃下反应8小时，中间过程中每隔一段时间换一次蒸馏弯头。反应完成后将聚苹果酸用石油醚溶解四氢呋喃沉淀得到纯净聚合物。(4)四氧化三铁-聚乳酸-聚苹果酸(Fe3O4-PLA-PMA)的制备：称取一定量的Fe3O4-PLA和PMA放入圆底烧瓶中，用二甲亚砜充分溶解，加入适量的对甲苯磺酸，加热到80℃，减压蒸馏8小时，透析24小时每隔两小时换一次水，后冷冻干燥得到具有此响应性的星型嵌段共聚物Fe3O4-PLA20-PMA。(5)Fe3O4-PLA-PMA胶束的制备：称取Fe3O4-PLA-PMA溶解在一定量DMF中，充分搅拌溶解过夜，后用微量进样器缓慢的向聚合物溶液中滴加超顺水，平均7ul/min，直到聚合物溶液出现蓝乳光现象为止，停止滴加超纯水，搅拌过夜。后将聚合物胶束溶液滴入到大量清水中。装入透析袋中透析三天，每四小时换一次水，得到有明显丁达尔现象的聚合物胶束溶液。(6)Fe3O4-PLA-PMA载药胶束的制备：以布洛芬作为模型药物，溶剂DMF作为载药胶束制备的溶剂，将二者充分溶解后，变搅拌边缓慢的滴加超纯水，直到溶液中出现白色浑浊，继续磁力搅拌3小时，后将载药后聚合物胶束溶液滴加到大量超纯水中，使载药胶束的形态固定。为除去溶液中的DMF，将胶束溶液装入透析袋中透析一天，每四小时换一次水，后装入容量瓶中定容。本专利技术的有益效果：①本专利技术的磁响应性星型嵌段共聚物纳米胶束可用于药剂学领域中，由于磁性纳米粒子Fe3O4-OH的存在，胶束具有靶向作用。②内层核由疏水性高的PLA组成，是一种性能优异、对环境高度友好的可降解性高分子材料，疏水性药物在其中有较高的负载量，而外层是亲水性高聚物PMA，有较好的亲水性稳定性和生理相容性。有利于胶束在水相的稳定以及对生物组织的亲合靶向作用.从而使其具有优异的载药和控释效果。③胶束核、壳的尺寸与PMA和大分子引发剂的比例有关，可以自由调节。④本专利技术的纳米胶束制备方便，结构规整，有靶导向作用，生物相容性好，对人体无毒副作用，且满足药物释放的需求。附图说明图1磁性星型嵌段共聚物Fe3O4-PLA-PMA的合成路线。图2Fe3O4-PLA-PMA的DSC曲线图3Fe3O4-PLA-PMA的CWC曲线图4胶束药物释放率曲线。图5Fe3O4-PLA20-PMA胶束载药前后的TEM照片。具体实施方式以下结合实例对本专利技术进一步详细说明，但本专利技术并不局限于此。实施例1Fe3O4-OH的制备：在氮气保护下，将计量的1mol/L的氢氧化钠溶液滴加至计量的FeCl2·4H2O和FeCl3·6H2O的混合溶液中，由于二价铁较易氧化，设置n(Fe2+)∶n(Fe3+)∶n(OH-)＝1∶1.5∶8与60℃剧烈搅拌1h；再在80℃下熟化1h，用无水乙醇反复洗涤至中性；挥发掉乙醇得磁性纳米四氧化三铁粒子。将γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷(KH-560)在酸性条件下水解，将磁性纳米四氧化三铁粒子超声震荡分散于乙醇中；接着将水解后的γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷(KH-560)注入四氧化三铁乙醇溶液中，超声振荡15分钟，于80℃剧烈搅拌2h，反应产物依次用乙醇，水洗至中性，然后真空干燥得黑色粉末，即得多羟基磁性四氧化三铁纳米粒子Fe3O4-(OH)n。将多羟基磁性四氧化三铁纳米粒子放在干燥器中备用。Fe3O4-PLA的制备：称取0.05gFe3O4，1g丙交酯，0.001g辛酸亚锡放入小试管中连续三次抽真空通氮气，后采用封管聚合的方式，130℃反应24小时，产物作为Fe3O4-PLA20；产物分别用二氯甲烷溶解，正己烷沉淀三次。PMA的制备：精确称取5g苹果酸单体倒入100mL单口烧瓶中，加入0.025g氯化亚锡(SnCl2)作为催化剂，室温下通氮气30min，后转入油浴锅中，采用减压蒸馏的方式130℃下反应8小时，中间过程中每隔一段时间换一次蒸馏弯头。反应完成后将聚苹果酸用石油醚溶解四氢呋喃沉淀得到纯净聚合物。Fe3O4-PLA-PMA20的制备：称取0.5gFe3O4-PLA20，2gPMA放入圆底烧瓶中，用二甲亚砜充分溶解，加入适量的对甲苯磺酸，加热到80℃，减压蒸馏8小时，透析24小时每隔两小时换一次水，后冷冻干燥得到具有此响应性的星型嵌段共聚物Fe3O4-PLA20-PMA20。Fe3O4-PLA-PMA20磁性纳米胶束的制备：称取10mg聚合物Fe3O4-PLA-PMA溶解在5ml本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种磁响应性星型嵌段共聚物纳米胶束作为药物载体的制备方法，其特征是以磁性四氧化三铁纳米粒子Fe3O4‑OH为核，通过表面羟基引发LA聚合形成聚乳酸内层，再通过酯化反应连接亲水性的聚苹果酸外壳，获得的星型嵌段共聚物纳米胶束可作为药物载体。该磁响应性星型嵌段共聚物的结构如图1所示。

【技术特征摘要】
1.一种磁响应性星型嵌段共聚物纳米胶束作为药物载体的制备方法，其特征是以磁性四氧化三铁纳米粒子Fe3O4-OH为核，通过表面羟基引发LA聚合形成聚乳酸内层，再通过酯化反应连接亲水性的聚苹果酸外壳，获得的星型嵌段共聚物纳米胶束可作为药物载体，该磁响应性星型嵌段共聚物具有下述结构：2.一种根据权利要求1所述方法制备的磁响应性星型嵌段共聚物Fe3O4-PLA-PMA纳米胶束作为药物缓释材料的应用，其特征是：称取10mg聚合物Fe3O4-PLA-PMA溶解在5mlDMF中，充分搅拌溶解过夜，后用微量进样器缓慢的向聚合物溶液中滴加超纯水，平均7...

【专利技术属性】
技术研发人员：倪才华，陈小倩，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32