用于在抑制或预防肿瘤生长中使用的骨桥蛋白变体和包含这类骨桥蛋白变体的组合物制造技术

本发明专利技术涉及包括骨桥蛋白变体的药用组合物和营养补充剂，以及这类组合物和补充剂用于治疗或预防肿瘤生成型癌症的医学用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于在抑制或预防肿瘤生长中使用的骨桥蛋白变体和包含这类骨桥蛋白变体的组合物专利
本专利技术涉及包括骨桥蛋白变体的药用组合物和营养补充剂，以及这类OPN变体用于治疗或预防肿瘤生成型癌症的医学用途。专利技术背景骨桥蛋白(OPN)是最初分离自矿化骨的胶原细胞外基质的一种分泌的黏着糖蛋白(弗兰岑(Franzen) 1985)。OPN由多种不同的细胞类型表达，这些细胞类型包括成骨细胞、动脉平滑肌细胞、白细胞、几种类型的上皮细胞、以及不同谱系的转化细胞(丹哈特(Denhardt) 1995)。因此，已经在许多组织中检测到0ΡΝ，这些组织包括肾、胎盘、内耳的分泌上皮细胞和神经节、以及血管系统的平滑肌(巴特勒(Butler) 1996)。OPN还存在于许多体液例如血浆、尿、胆汁和乳中，并且它在许多转化细胞中显示升高表达(森杰(Senger) 1988)。这种蛋白质是高度酸性的，有大概25 %的氨基酸是天冬氨酸盐/天冬氨酸以及谷氨酸盐/谷氨酸，并且OPN具有相当大数量的磷酰化氨基酸(索伦森(Sorensen)1994)。专利技术概述诸位专利技术人已经出人意料地发现口服给予的骨桥蛋白变体抑制并且可能甚至预防癌肿瘤的生长。这种效果是完全没有预期到的。首先，从来没有记录过给予OPN具有与治疗癌症相关的有益效果，并且其次，非常出人意料的是口服给予的蛋白质和肽在肠胃系统外具有医学效果。因此，本专利技术的一个方面涉及用于在治疗或预防涉及至少一种癌肿瘤的癌症中使用的一种OPN变体。例如本专利技术的一个方面涉及用于在治疗或预防涉及至少一种癌肿瘤的癌症中使用的一种OPN变体，其中所述OPN变体包括相对于SEQ ID N0.1或SEQ ID N0.2具有至少80%序列一致性的活性OPN分子、和/或OPN分子活性片段，所述片段相对于SEQ ID N0.1的17-163位的序列或相对于SEQ ID N0.2的17-170位的序列具有至少80%序列一致性。在本专利技术的背景中，术语“涉及一种癌肿瘤的癌症”涉及癌症疾病，其中至少一种癌肿瘤在患者体内或体外形成。该至少一种癌肿瘤可以是该癌症的原发性癌肿瘤或后续转移。本专利技术的一个另外的方面涉及一种治疗或预防癌症的方法，该方法包括:向患有癌症的受试者、或向处于患癌症风险的受试者给予对治疗或预防所述癌症有效的量的一种OPN变体，并且其中所述癌症涉及至少一种癌肿瘤。本专利技术的另一个方面涉及一种药用组合物，该药用组合物包括:-一种OPN变体，以及-一种药学上可接受的载体。本专利技术的一个另外的方面涉及一种营养补充剂,该营养补充剂包括- 营养有效量的一种OPN变体，以及-一种或多种选自下组的组分，该组由碳水化合物来源、脂质来源、以及蛋白质来源组成。此处提供的一些方面涉及方法，该方法包括向具有肿瘤细胞团的受试者给予对于抑制肿瘤细胞生长或复制有效的量的OPN变体。在某些实施例中，该OPN变体是以大约0.05mg/ml至大约lg/ml的浓度给予的。在其他实施例中，该OPN变体是以大约0.05mg/kg体重至大约5g/kg的一个量给予。在具体实施例中，该OPN变体是黏膜给予的。在其他实施例中，该OPN变体是口服、舌下、经颊、或经鼻给予的。在一些实施例中，该肿瘤细胞可以是一种皮下肿瘤细胞，并且在前述实施例中任一项中，该肿瘤细胞可存在于胸部、宫颈、卵巢、前列腺、肺、结肠、直肠、胰、胃、肾、或甲状腺中。在某些实施例中，该OPN变体分离自牛乳。该OPN变体可以是例如牛乳0ΡΝ。[0021 ] 在具体实施例中，该OPN变体是重组0ΡΝ。在一些实施例中，该OPN变体是以经过纯化的OPN变体来源提供。在某些实施例中，提供该OPN变体的经过纯化的来源是至少大约95%纯的。此处提供的其他方面针对包括该OPN变体的药用组合物，优选地处于对于抑制肿瘤细胞生长或复制有效的量的OPN变体，以及一种药学上可接受的载体。在某些实施例中，该OPN变体在该药用组合物中的量是大约0.05mg/ml至大约Ig/ml ο在具体实施例中，该药用组合物被配制用于黏膜给药。该药用组合物可以例如被配制用于口服给药、舌下给药、颊给药、或鼻给药。在一些实施例中，该药学上可接受的载体选自下组，该组由以下各项组成:乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、糖溶液、山梨糖醇、缓冲剂、盐水、以及水。在某些实施例中，该药用组合物是固体、液体、或乳液。在具体实施例中，该药用组合物是作为片剂或喷雾给予的。在前述实施例中任一项中，该药用组合物可包括一种掩味剂。在前述实施例中任一项中，该药用组合物可包括一种或多种抗癌靶向治疗剂或化疗剂。在前述实施例中任一项中，该药用组合物可包括一种或多种免疫抑制剂或免疫刺激剂。此处提供的其他方面针对包括该OPN变体的营养补充剂，优选地处于对于抑制肿瘤细胞生长或复制有效的量的OPN变体。在一些实施例中，该补充剂是液体或粉剂。在某些实施例中，该补充剂包括一种或多种水果、一种或多种蔬菜、酸牛乳、乳、冰淇淋、或其组合。在前述实施例中任一项中，该补充剂可被以下各项增强:蛋白质、维生素、矿物质、抗氧化剂、益生元(preb1tics)、益生菌、或其组合。在前述实施例中任一项中，该补充剂可以不含乳糖和/或不含谷蛋白。在某些实施例中，该补充剂是有机的。在一些实施例中，该补充剂是思慕雪(smoothie)或汁，而在其他实施例中，该补充剂是乳。将结合以下的附图和详细说明描述本专利技术的这些以及其他方面。附图简要说明图1A显示小鼠中的肿瘤体积(cm3，+/_SEM)，这些小鼠从第O天开始接受了不同浓度的OPN制剂的口服剂量。图1B显示小鼠中的肿瘤体积(cm3，+/_SEM)，这些小鼠从第5天开始接受了不同浓度的OPN制剂的口服剂量。图2A-C显示了在第15、17、以及19天所有组中的肿瘤尺寸的比较；表明了显著差巳升。图3显示了对照和喂养OPN小鼠(饮用水中0.3mg/ml)的平均肿瘤尺寸，三个独立试验的合并的结果。N = 30 (Omg/ml OPN制剂)或32 (0.3mg/ml OPN制剂)。本专利技术的详细说明如所述的， 本专利技术的一个方面涉及用于在治疗或预防涉及至少一种癌肿瘤的癌症中使用的一种OPN变体。在本专利技术的一些优选实施例中，该OPN变体包括或甚至由以下各项组成:相对于SEQ ID N0.1或SEQ ID N0.2具有至少80%序列一致性的活性OPN分子、和/或OPN分子活性片段，所述片段相对于SEQ ID N0.1的17-163位的序列或相对于SEQ ID N0.2的17-170位的序列具有至少80%序列一致性。在本专利技术的背景中，术语“骨桥蛋白变体”或“0ΡΝ变体”涉及天然OPN (例如可以在哺乳动物乳汁中发现)以及人工0ΡΝ(相对于天然OPN的序列包含少量氨基酸序列变异)。该OPN变体可以例如通过从OPN的天然来源例如哺乳动物乳汁，优选地牛乳纯化而制备，或它可以通过发酵或合成制备。术语“骨桥蛋白变体”或“0ΡΝ变体”涉及一种组合物(例如一种药用或营养补充剂)的组分，它们是OPN分子和例如通过水解或截断OPN分子而衍生自OPN分子的肽。在本专利技术的背景中，术语“骨桥蛋白分子”或“0ΡΝ分子”涉及具有给定氨基酸序列的一种OPN分子的群体。这样一个群体可包含该OPN分子的几种磷-亚型和糖-亚型。另外，该O本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于在治疗或预防涉及至少一种癌肿瘤的癌症中使用的一种OPN变体，其中所述OPN变体包括相对于SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.2具有至少80％的序列一致性的活性OPN分子、和/或OPN分子活性片段，所述片段相对于SEQ ID NO.1的17‑163位的序列或相对于SEQ ID NO.2的17‑170位的序列具有至少80％的序列一致性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.20 EP 12177329.5;2011.12.07 US 61/567,899;1.用于在治疗或预防涉及至少一种癌肿瘤的癌症中使用的一种OPN变体， 其中所述OPN变体包括相对于SEQ ID N0.1或SEQ ID N0.2具有至少80%的序列一致性的活性OPN分子、和/或OPN分子活性片段，所述片段相对于SEQ ID N0.1的17-163位的序列或相对于SEQ ID N0.2的17-170位的序列具有至少80%的序列一致性。2.根据权利要求1所述的OPN变体，其中该癌肿瘤具有升高水平的0ΡΝ。3.根据权利要求1或2所述的OPN变体，其中该治疗或预防是通过口服给药。4.根据以上权利要求中任一项所述的OPN变体，其中该治疗或预防是通过肠胃外给药，例如像通过静脉内或腹膜内给药。5.根据以上权利要求中任一项所述的OPN变体，用于抑制肿瘤细胞生长或复制。6.根据以上权利要求中任一项所述的OPN变体，用于抑制肿瘤生长。7.根据以上权利要求中任一项所述的OPN变体，用于预防肿瘤细胞生长或复制。8.根据以上权利要求中任一项所述的OPN变体，用于预防肿瘤生长。9.根据以上权利要求中任一项所述的OPN变体，用于减少患有涉及至少一种癌肿瘤的癌症的受试者的体内转移风险。10.根据以上 权利要求中任一项所述的OPN变体，用于预防患有涉及至少一种癌肿瘤的癌症的受试者的体内转移。11.根据以上权利要求中任一项所述的OPN变体，其中待治疗的受试者患有涉及至少一种癌肿瘤的癌症，该癌肿瘤具有升高水平的0ΡΝ。12.根据以上权利要求中任一项所述的OPN变体，其中具有癌肿瘤的受试者在其血浆中具有升高浓度的0ΡΝ。13.根据以上权利要求中任一项所述的OPN变体，其中给予该OPN变体的受试者对发展涉及至少一种癌肿瘤的癌症具有增加的风险。14.根据以上权利要求中任一项所述的OPN变体，其中该OPN变体是以治疗的受试者的大约0.05mg/kg体重至大约5g/kg体重范围中的每日剂量给药。15.根据以上权利要求中任一项所述的OPN变体，包括相对于该OPN变体的总重量的至少10% (w/w)的OPN分子活性片段总量。16.根据以上权利要求中任一项所述的OPN变体，包括相对于该OPN变体的总重量的10% -90% (w/w)范围中的活性OPN分子总量，以及相对于该OPN变体的总重量的10% -90% (w/w)范围中的OPN分子活性片段总量。17.根据以上权利要求中任一项所述的OPN变体，包括相对于该OPN变体的总重量的10% -40% (w/w)范围中的活性OPN分子总量，以及相对于该OPN变体的总重量的60% -90% (w/w)范围中的OPN分子活性片段总量。18.根据以上权利要求中任一项所述的OPN变体，包括相对于该OPN变体的总重量的至少10% (w/w)的活性OPN分子总量。19.根据以上权利要求中任一项所述的OPN变体，其中该OPN变体是从牛乳中分离。20.根据以上权利要求中任一项所述的OPN变体，其中所述OPN变体是相对于SEQIDN0.1具有至少80%序列一致性的活性OPN分子、和/或相对于SEQ ID N0.1的17-163位的序列具...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊·R·里特林，彼得·朗堡·魏谢，安雅·塞丽娜，
申请(专利权)人：阿拉食品公司，福塞斯儿童口腔医院以福塞斯研究所名义营业，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK