【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TNF超家族三聚化的抑制剂
本专利技术涉及用于抑制属于TNF超家族的配体三聚化的方法和组合物。具体地说,本专利技术涉及抑制RANKL三聚化。因此,本文提供的方法和组合物可被用于治疗与增加的RANK信号传导相关的失调,具体地说,可被用于治疗涉及骨质流失的失调。
技术介绍
骨重建是通过成骨细胞合成骨基质并且通过成骨细胞调整骨吸收的连续过程[1,2]。正常情况下,成骨细胞活性和破骨细胞活性是相平衡的,从而保持骨骼的完整性。骨重建中的紊乱可导致骨骼异常,诸如由于受损的破骨细胞活性而导致的以过量的骨量为特征的骨骼石化症以及由于增强的破骨细胞活性而导致的以减少的骨量为特征的骨质疏松症。RANKL是破骨细胞诱导的骨吸收的主要介质[3],并且属于以同三聚化为的TNF超家族[4,5] ο它是II型跨膜蛋白,由形成β -折叠的短N末端细胞质结构域和保守的胞外结构域组成,该II型跨膜蛋白被预期为组装成受体活化所需的三聚体[6,7]。通过跨膜形式的蛋白水解加工或通过可选择的剪接产生可溶的RANKL[8,9] oRANKL表达在活化的T淋巴细胞[4,5]以及基质细胞[10,11]上,并且以三聚体与其受体RANK结合,RANK表达在破骨细胞前体和成熟的破骨细胞的表面上。这种相互作用对于破骨细胞的分化、活性和存活是必要的[10,12],随后将导致骨吸收。骨保护素(OPG) (RANKL的诱饵受体)抑制RANKL与RANK的结合,并且因而限制破骨细胞生成[11]。RANKL[13,14]和RANK[15,16]的基因消融由于破骨细胞形成的完全缺乏而导致严重的骨硬化病,这证实了 R ...
【技术保护点】
一种用于对TNF超家族成员多肽的三聚化进行抑制的方法,所述方法包括使所述多肽与三聚化抑制剂相接触,所述三聚化抑制剂选自:a)在所述多肽的Fβ‑链中与所述TNF超家族成员多肽结合的化合物,优选在对应于人类RANKL中第279位的甘氨酸残基处与所述TNF超家族成员多肽结合的化合物,假设当所述三聚化抑制剂为6,7‑二甲基‑3‑[[甲基[2‑[甲基[[1‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑1H‑吲哚‑3‑基]甲基]氨基]乙基]氨基]甲基]‑(4H‑1‑苯并呋喃‑4‑酮)时,所述TNF超家族成员多肽不是TNF‑α;以及b)显性阴性的TNF超家族成员多肽或其片段,优选在三聚化结构域中具有显性阴性突变的TNF超家族成员多肽或其片段。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.08.12 US 61/522,7281.一种用于对TNF超家族成员多肽的三聚化进行抑制的方法,所述方法包括使所述多肽与三聚化抑制剂相接触,所述三聚化抑制剂选自: a)在所述多肽的Fi3-链中与所述TNF超家族成员多肽结合的化合物,优选在对应于人类RANKL中第279位的甘氨酸残基处与所述TNF超家族成员多肽结合的化合物,假设当所述三聚化抑制剂为6,7_ 二甲基-3-[[甲基[2-[甲基[[1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-3-基]甲基]氨基]乙基]氨基]甲基]-(4H-1-苯并呋喃-4-酮)时,所述TNF超家族成员多肽不是TNF-α ;以及 b)显性阴性的TNF超家族成员多肽或其片段,优选在三聚化结构域中具有显性阴性突变的TNF超家族成员多肽或其片段。2.根据权利要求1所述的方法,其中,与所述TNF超家族成员多肽结合的所述化合物选自 PRA224、PRA828、PRA123、PRA333、PRA738 和 T23。3.一种用于在个体中抑制破骨细胞形成或降低骨质流失的方法,所述方法包括将治疗有效量的抑制RANKL的三聚化的化合物给药至有需要的个体,抑制RANKL的三聚化的所述化合物选自: a)在TNF超家族成员多肽的Fi3-链中与所述TNF超家族成员多肽结合的化合物,优选在对应于人类RANKL中第279位的甘氨酸残基处与所述TNF超家族成员多肽结合的化合物;以及 b)显性阴性的RANKL多肽或其片段,优选在三聚化结构域中具有显性阴性突变的RANKL多肽或其片段。4.一种用于预防、治疗或减轻个体中的病症的方法,所述个体经受以下病症的折磨:骨质疏松症、类风湿关节炎、多发性骨髓瘤、骨转移、青少年骨质疏松症、成骨不全症、高钙血症、甲状旁腺功能亢进症、骨软化、骨钙质缺乏、溶骨性骨病、骨坏死、佩吉特骨病、由类风湿性关节炎引起的骨质流失、炎性关节炎、骨髓炎、牙周骨质流失、由癌症引起的骨质流失、年龄相关的骨量流失、骨质减少以及炎性肠综合症; 所述方法包括将治疗有效量的抑制RANKL的三聚化的化合物给药至有需要的个体,抑制RANKL的三聚化的所述化合物选自: a)在TNF超家族成员多肽的Fi3-链中与所述TNF超家族成员多肽结合的化合物,优选在对应于人类RANKL中第279位的甘氨酸残基处与所述TNF超家族成员多肽结合的化合物;以及 b)显性阴性的RANKL多肽或其片段,优选在三聚化结构域中具有显性阴性突变的RANKL多肽或其片段。5.根据权利要求3或4所述的方法,其中,所述RANKL多肽或其片段包括在Fβ -链中的突变,优选包括在对应于人类RANKL中第279位的甘氨酸残基处的突...
【专利技术属性】
技术研发人员:叶莱妮·陶尼,佐治尤斯·克利亚斯,
申请(专利权)人:BSRC亚历山大弗莱明,
类型:发明
国别省市:希腊;GR
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