本发明专利技术提供了在哺乳动物中刺激毛发生长的组合物，所述组合物包含RGD域失活的修饰的骨桥蛋白多肽；和药学上可接受的和/或美容学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。本发明专利技术进一步提供了在哺乳动物中刺激毛发生长的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有失活RGD域的修饰的骨桥蛋白肽及其用途专利
本专利技术涉及在哺乳动物中刺激毛发生长的试剂。特别地，提供了包含修饰的骨桥蛋白多肽(modifiedosteopontinpolypeptide)的组合物，及其用于在哺乳动物(包括人类)中刺激毛发生长的药学和美容学用途。背景毛发生长是周期性的，发生在三个阶段中：生长期，活跃生长期；生长中期，退化期；和毛发生长终期(telogen)，休息期(restingphase)。毛发生长终期后，老的毛发纤维脱落且新的毛发产生，作为重复循环的一部分。脱发或毛发损失发生在男性和女性两者中，且归因于多种原因，包括衰老、激素水平、压力和化疗。在这些情况下，越来越多毛囊停留在毛发生长终期阶段，导致毛发纤维长度和直径逐渐减小，最终到达部分或完全秃发的阶段。已知各种类型的毛发损失，包括斑秃、雄激素源性脱发、生长期脱发、自身诱导性脱发、休止期脱发和疤痕性脱发。斑秃，被认为是一种自身免疫性疾病，开始于头皮上圆斑内的脱发。斑秃包括头皮上的轻微不完整毛发损失、以及头皮完全脱发(称作全秃)、以及脱去所有头皮和机体毛发，称作(普秃)。雄激素性脱发，包括男性型和女性型脱发，被认为由遗传素质、衰老和雄激素水平组合引起。雄激素性脱发与增加的雄激素刺激相关，其对毛囊产生不利影响。增加的雄激素刺激可产生自，其它机制当中增加的5-α-还原酶水平，所述酶将睾酮转化为二氢睾酮。生长期脱发是由于化学品或放射物，例如癌症化疗或放疗的毛发损失。自身诱导性毛发损失包括由有意或无意的自身损伤毛发引起的脱发。自身诱导性脱发的两种常见类型是拔毛发癖(或当某人持续拉扯其自身毛发时引起脱发)和牵引性脱发(其由持续用力拉发的发型例如马尾辫或花辫所引起)。休止期脱发是应激相关性脱发，由例如外科手术、分娩或妊娠终止的事件所引起。休止期脱发的进一步的原因包括口服避孕药或其它处方药的使用、甲状腺异常、糖尿病、狼疮和精神紧张。疤痕性脱发包括由毛囊感染和炎症引起的毛发损失，以及由烧伤或其它创伤引起的毛发损失。毛发损失是被一些人考虑为美容学上不吸引人的普遍问题并经常引起当事个体精神痛苦。因此，存在脱发治疗的巨大需求。已测试了多种组合物刺激毛发生长的能力，例如通过促进或延长生长期。此类组合物的实例包括钾通道开放剂，例如米诺地尔(RegaineRTM.，PharmaciaCorp.)和二氮嗪；5-α-还原酶抑制剂，例如非那雄胺(PropeciaRTM.，Merck&Co.)；以及免疫抑制剂环孢菌素A。然而，这些刺激毛发生长的已知疗法呈现出有限的有效性并引起不想要的副作用。例如，在其它不合需要的副作用中，钾通道开放剂引起心血管反应，非那雄胺对怀孕或可能开始怀孕的女性不安全，且环孢菌素A抑制免疫系统。进一步地，即便当局部施用在想要毛发生长的区域时，已知的脱发疗法经常引起毛发在不想要的机体区域生长，例如女性面部毛发。治疗脱发的已知组合物的这些缺点导致经历毛发损失的许多个体依赖于假发和男用假发。其他个体尝试头发移植手术，其为昂贵、非完全有效的，且有时是不可能的，例如对于化疗患者。因此，存在适用于医学和美容学应用的刺激毛发生长的新疗法的需求。专利技术概述本专利技术的第一方面提供了在哺乳动物中刺激毛发生长的组合物，所述组合物包含：(a)RGD域失活(inactivated)的修饰的骨桥蛋白多肽；和(b)药学上可接受的和/或美容学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。因此，本专利技术组合物的活性成分来源于天然存在骨桥蛋白蛋白质(即包括对应于天然存在骨桥蛋白蛋白质的修饰的(例如突变)版本的氨基酸序列的多肽)。骨桥蛋白，还称作骨唾液蛋白I(BSP-1或BNSP)、早期T-淋巴细胞活化蛋(ETA-1)、分泌磷蛋白1(SPP1)、2ar和耐立克次氏体(Rickettsiaresistance)(Ric)，是在数种哺乳动物中保守的一种基因产物。该基因具有七个外显子，长度跨越5千个碱基且在人类中其位于4号染色体13区(4q13)的长臂上。该蛋白由～300个氨基酸残基组成且富含酸性残基：30-36%为天冬氨酸或谷氨酸。骨桥蛋白具有～30个附加糖类残基，包括10个唾液酸残基，其在翻译后修饰期间在高尔基体中附加至该蛋白。首先发现骨桥蛋白(osteopontin)为锚定破骨细胞在矿化骨基质上的骨中的新型唾液蛋白(Franzen&Heinegard，1985，Biochem.J.232(3)715-24)。名称骨桥蛋白来自于所述蛋白存在于骨(osteo-)中以及其在骨细胞和矿物相之间成桥的能力(-pons)。序列分析及随后结构研究显示骨桥蛋白为由数十个天冬氨酸残基的高度酸性域组成的32kDa糖蛋白，所述域被认为介导骨桥蛋白的矿物结合特性。此外，在骨桥蛋白分子的中间部分中还存在通过R-G-D序列介导的细胞连接域(Oldberg等人，1986，Proc.Natl.Acad.Sci.USA83(23):8819-23)。骨桥蛋白在成骨细胞和一些上皮细胞类型中组成型表达，导致骨桥蛋白被分泌入多种体液中。骨是可沉积骨桥蛋白的唯一组织类型，且骨桥蛋白可从骨上大量恢复。骨桥蛋白的诱导表达还可在血管平滑肌细胞中、在不同癌细胞类型中以及炎症细胞(特别是巨噬细胞和T淋巴细胞)中。数种重要的细胞功能已归因于骨桥蛋白，例如粘附、增殖、迁移、抗凋亡和趋化作用(chemoattraction)。据信部分这些功能是通过RGD细胞粘附域介导的，所述RGD细胞粘附域与不同整联蛋白相互作用，主要是αvβ3但还有αvβ1和αvβ5(综述参见Scatena等人，2007，Arterio.Thromb.Vasc.Biol.27:2302-2309)。近年来，骨桥蛋白已成为可调节数种涉及炎症和免疫反应的细胞类型的有效细胞因子。归因于骨桥蛋白的宽范围功能令人迷惑且无法通过单一的细胞结合RDG序列全部解释。当骨桥蛋白中一段十一氨基酸肽R145-G-D-S-L-A-Y-G-L-R-S155(SEQIDNO:122)(对应于UniProt代码P10923的氨基酸144至154)经确认并之后功能定位(mapped)时解释出现。除了已知的介导结合αvβ3整联蛋白的R145-G-D147位点以外，还发现了骨桥蛋白分子中两个附加的必需区域，即高度特异性凝血酶切割位点，即R154-S155，和隐藏的整联蛋白结合位点，即S148-L-A-Y-G-L-R154(SEQIDNO:123)，其结合至α9β1整联蛋白(参见在上Scatena等人)。还确认了附加的α4β1结合位点(参见在上Scatena等人)。本专利技术组合物中的骨桥蛋白衍生多肽的一个表征特征是骨桥蛋白中天然存在的RGD域失活以使得其为非功能性的(至少部分)。例如，失活RGD域可阻止该骨桥蛋白衍生多肽结合至一种或多种结合天然存在骨桥蛋白蛋白质的整联蛋白。因此，我们通过“修饰的骨桥蛋白多肽”包括对应于其中RGD域是非功能性的(至少部分)的天然存在骨桥蛋白蛋白质修饰形式的多肽，以及保持‘全长’修饰的骨桥蛋白毛发刺激特性的其的片段和变体。例如，该修饰的骨桥蛋白多肽的非功能性RGD域可无法结合整联蛋白αvβ3(参见在上Scatena等人)。有利地，该天然存在骨桥蛋白蛋白质是哺乳动物例如本文档来自技高网...
【技术保护点】
在哺乳动物中刺激毛发生长的组合物，其包含：(a)RGD域失活的修饰的骨桥蛋白多肽；和(b)药学上可接受的和/或美容学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.08.10 GB 1113770.01.在哺乳动物中刺激毛发生长的组合物，其包含：(a)由选自SEQID.NO:1、5和63的氨基酸序列组成的修饰的骨桥蛋白多肽；和(b)药学上可接受的和/或美容学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。2.根据权利要求1的组合物，其中所述修饰的骨桥蛋白多肽由SEQIDNO:1的氨基酸序列组成。3.根据权利要求1的组合物，其中所述修饰的骨桥蛋白多肽由SEQIDNO:5的氨基酸序列组成。4.根据权利要求1的组合物，其中所述修饰的骨桥蛋白多肽由SEQIDNO:63的氨基酸序列组成。5.根据权利要求1-4中任一项的组合物，用于局部给药。6.根据权利要求1-4中任一项的组合物，用于经皮给药。7.根据权利要求1-4中任一项的组合物，用于皮内给药。8.多肽，其由SEQIDNO:63的氨基酸序列组成。9.多肽，其由SEQIDNO:5的氨基酸序列组成。10.根据权利要求8或9的多肽在制备用于治疗或预防与毛发损失相关的疾病或状况的药物中的用途。11.根据权利要求8或9的多肽用于在哺乳动物中刺激毛发生长的用途，其中所述用途是美容用途。12.根据权利要求1至4中任一项的组合物在制备用于治疗或预防与毛发损失相关的疾病或状况的药物中的用途。13.根据权利要求12的用途，其中与毛发损失相关的疾病或状况是脱发。14.根据权利要求13的用途，其中脱发与生长期毛发损失相关。15.根据权利要求13的用途，其中脱发与毛发生长终期毛发损失相关。16.根据权利要求13的用途，其中脱发选自：(a)雄激素性脱发；(b)牵引性脱发；(c)生长期脱发；(d)休止期脱发；(e)斑秃；(f)全秃；(g)普秃；(h)须疮脱发；(i)粘蛋白性脱发；(j)肿瘤性脱发；(k)瘢痕性脱发；和(l)疤痕性脱发。17.根据权利要求16的用途，其中脱发是雄激素性脱发。18.根据权利要求16的用途，其中脱发是生长期脱发...
【专利技术属性】
技术研发人员：J艾伦法尔，P杜纳，A赫特嘉思尼尔森，
申请(专利权)人：富力卡姆股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE
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