本发明专利技术涉及使用在固定床中或为易去除形式(诸如通过与磁性粒子络合)的gal-3结合剂通过血浆去除术从循环中去除血清gal-3。该方法就其本身而言带来了对能被循环gal-3诱导的炎症和纤维化的急剧减轻和缓解。所述方法可与gal-3结合剂(例如柑桔果胶)的施用相结合以将未结合gal-3的水平进一步降低到组织中的gal-3可得到解决的点。该方法还可与TNF受体的去除相结合以提供对癌症的有效治疗。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过血浆去除术降低半乳凝素-3的水平优先权数据和通过引用的并入本申请要求于2011年12月8日提交的美国临时专利申请号61/568，210的优先权，该专利申请通过引用以其整体并入。
技术介绍
专利
本专利技术涉及至少部分由一种或多种半乳凝素(galectins)介导的疾病和生理状况的治疗。半乳凝素是特征在于带有至少一个具有β_半乳糖苷亲和力的糖识别域(CRD)的凝素(糖结合蛋白)家族。这些蛋白仅在近年来才被识别为一个家族，但发现其遍及整个动物界，并且在哺乳动物、鸟类、两栖动物、鱼类、海绵、线虫甚至真菌中都有发现。本申请集中在哺乳动物(特别是人类)中的半乳凝素。尽管本文的专利技术可应用于伴侣动物(例如，宠物，诸如狗和猫)和商业动物(诸如奶牛、猪和绵羊)，但本文所提出的方法和主题特别集中于人类的治疗。半乳凝素介导并调节很多种的胞内和胞外功能，因此其既在细胞内表达并经常靶向特定胞质位点，也由细胞分泌用于作为人血浆成分之一的胞外分布。在由胞外半乳凝素介导的多种功能中，有炎症、纤维化形成、细胞粘附、细胞增殖和转移形成(癌)以及免疫抑制。半乳凝素是十五(15)种糖结合蛋白(凝素)的家族，其在所有动物种类中高度保守。大部分半乳凝素分布广泛，尽管半乳凝素-5、-10和-12显示组织特异性分布。虽然半乳凝素由所有免疫细胞可变表达，其在活化的B和T细胞、炎性巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞和FoxP3调节性T细胞中上调。半乳凝素包含多种结构排列，但糖结合域(CRD)相对保守。大部分半乳凝素展示单一 CRD，而且作为单体有生物活性(半乳凝素_5、-7和-10)，或者需要同源二聚才有功能活性(半乳凝素-1、-2、-11、-13、-14和-15)。或者可选地，串联重复型半乳凝素(半乳凝素_4、-8、-9和-12)包含由短连接肽隔开的两个CRD，而半乳凝素-3 (嵌合型)具有与非凝素域融合的单一 CRD，其可与其它半乳凝素-3单体复合形成寡聚的五聚体。值得注意的是，一些半乳凝素，例如半乳凝素-10，与含甘露糖的聚糖结合。在半乳凝素家族中，-1、-3和-9作为潜在的治疗靶点尤为重要，而-2、-4、-5、-6、-7、-8、-10、-11、-12、-13、-14和-15也显示参与多种与发病率和死亡率相关的生物途径。因此，半乳凝素-7已参与某些形式癌症的发展中(St.Pierre等，Front.Biosc1.,1:17, 438 - 50 (2012))和多种特异性癌中，后者包括gal_2、_4和-8在结肠癌和乳腺癌的情况中(Barrow 等，Clin.Cancer Res,.15 ; 17 (22) 7035-46 (2011))。舌鳞状细胞癌(Alves 等，Pathol.Res.Pract.15 ;207 (4) 236-40 (2011))已显示与 gal-1,-3 和-7 的较高水平相关，而宫颈鳞癌已显示与gal-7水平有关(Zhu等，Int.J.Cancer, (2012年8月))。一些半乳凝素，包括gal-15、gal-13和gal_10，已被证实与移植和怀孕相关事宜有关。皇见,例如,Than 等，Eur.J.Biochem.271 (6) 1065-78 (2004)，Lewis 等，Biol.Reprod.77 (6)；1027-36(2007)。多种半乳凝素，包括gal_2、3、8等，已被鉴定为与多种自体免疫疾病关联，诸如，狼疮(Salwati 等，J.1nfect.Dis.1 ；202(1) 117 - 24(2010) ；Pal 等，Biochim.Biophys.Acta.，1820(10) 1512 - 18(2012);和 Janko 等，Lupus21 (7): 781-3 (2012))。多种半乳凝素(包括gal-3)的较高水平与在伤口愈合等中遇到的炎症和纤维化相关(Gal等，Acta.Histochem.Cytochem.26:44 (5) ； 191 - 9 (2011))。相当明显地，炎性和纤维变性途径的介导使半乳凝素成为多种疾病、损伤和创伤相关现象的关键元素。在许多情况中，存在不需要浓度的半乳凝素可加重疾病状况或创伤状况，或者干扰治疗疾病诸如癌症或充血性心力裳竭的尝试。在被识别为在人类中具有胞内活性的半乳凝素家族中，特别受关注的是半乳凝素-1、半乳凝素-3和半乳凝素-9。如上面所指出的，这些蛋白一般被称为且在本文中被称为gal-1、gal-3和gal_9。人类的多种状况(其范围从怀孕中的问题到哮喘到慢性心力衰竭到癌症到病毒感染到中风以及更多)被高于正常浓度的半乳凝素所介导或因其加重。因此，在其它半乳凝素中，gal-3在纤维化、炎症和细胞增殖方面特别突出，而gal-Ι在成功怀孕所需的免疫抑制中也起了作用。还认为Gal-1参与神经细胞的分化。Gal-9已显示参与由免疫炎性疾病引起的损伤控制，而且通常参与炎症中——gal-9显然在炎性位点中的嗜酸性粒细胞募集中起作用。其还似乎在某些活化的细胞中介导凋亡。尽管本文的讨论适用于循环的活性gal-1、gal-3和gal_9，且通常其中较高的循环半乳凝素水平与疾病或损伤状况相关的半乳凝素与任何其它半乳凝素相比更多地阐述了 gal-3在疾病和创伤进展中的作用，所以其在本文中被示例说明。更具体而言，本专利技术集中于从哺乳动物特别是人类的血浆中去除gal-3。Gal-3已显示参与大量生物过程，其中的许多与多种疾病状态相关。因此在循环中结合并阻断gal-3的活性或从循环中去除大量gal-3可改进现有的医学治疗，抑制和/或减轻由其它原因导致的炎症和纤维化，并使得可以干预在其它方面不容易治疗的多种疾病状态。本专利技术同样适用于降低其它半乳凝素循环水平以解决由那些半乳凝素介导的状况。本专利技术使用血浆去除术(有时称为治疗性血浆交换)控制循环中的gal-3，更具体而言，控制循环中生物活性半乳凝素的水平。血浆被引入流体通路并且与可从血浆分离的gal-3结合剂混合或与被阻断的失活gal-3—起返回身体，或者被引导经过结合gal-3的固体载体，所述血浆随后以较低的gal-3水平被返回到身体。相关领域本申请与2011年6月6日提交的美国专利申请序列号13/153，648有关联。该申请又要求了于2006年7月6日提交的美国专利申请序列号11/485，955的优先权。这两份专利申请的内容通过引用特别并入本文。在美国专利申请序列号13/153，648 (美国专利公开US-2011-0294755A1)中，公开了一种治疗细胞增殖状况、炎症和严重纤维化的方法，其涉及施用可结合循环gal-3的试剂，例如修饰柑桔果胶或MCP，具有两万(20，000)道尔顿或更低、优选一万(10,000)道尔顿左右的较低分子量的柑桔果胶。MCP可商购自加州SantaRosa的EcoNugenics,并且在美国专利号6，274，566和6，462，029中讨论。技术背景Gal-3约为30kDa，并且与所有半乳凝素一样，包含能特异性结合β -半乳糖苷的约一百三十(130)个氨基酸的糖-识别-结合域(CRD)。Gal-3由单一基因LGALS3编码，其位于染色体14基因座q21_q22。该蛋白已显示参与大量生物过程。本文中所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种在哺乳动物中治疗至少部分由血液中的活性半乳凝素‑3介导的状况的方法，包括：选择需要降低半乳凝素‑3循环水平的哺乳动物；和对所述哺乳动物的血液进行血浆去除术以降低活性gal‑3循环水平，以使该个体血清中的至少10％的循环gal‑3通过所述血浆去除术去除。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.08 US 61/568,2101.一种在哺乳动物中治疗至少部分由血液中的活性半乳凝素-3介导的状况的方法，包括:选择需要降低半乳凝素-3循环水平的哺乳动物；和对所述哺乳动物的血液进行血浆去除术以降低活性gal-3循环水平，以使该个体血清中的至少10%的循环gal-3通过所述血浆去除术去除。2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括定期监控所述哺乳动物中的循环gal-3水平，并在所述gal-3水平超出为所述个体预设的与该个体的gal-3介导的疾病状态相一致的gal-3水平时，对所述哺乳动物重复所述血浆去除术。3.如权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物中的半乳凝素-3的循环水平降低了至少百分之二十五(25% )。4.如权利要求1所述的方法，其中gal-3的循环水平通过所述血浆去除术降低了所述血浆去除术前的gal-3水平的约百分之五十(50% )。5.如权利要求1所述的方法，其中所述个体的循环gal-3水平通过所述方法降低了至少百分之七十五(75% )。6.如权利要求1所述的方法，其中所述进行血浆去除术的步骤包括:从所述哺乳动物的身体中移走一部分所述哺乳动物的血液以提供一定体积的分离血液，从所述分离血液中去除红细胞以提供分离血浆并将所述红细胞返回所述哺乳动物的循环中，将所述分离血浆与结合gal-3的部分相接触，从所述分离血浆的剩余部分中分离出任何此类部分及其所结合的gal-3以提供具有降低水平的半乳凝素-3的血浆，并将所述具有降低水平的半乳凝素-3的分离血浆返回所述哺乳动物的循环中。7.如权利要求6所述的方法，其中所述部分包含结合gal-3的抗体、结合gal-3的糖及其组合。8.如权利要求6所述的方法，其中所述部分与如下元件结合:该元件使所述部分和其所结合的gal-3与所述分离血浆的分离更容易。9.如权利要求8所述的方法，其中所述元件是所述部分附于其上的柱、一批所述部分附于其上的支架、有磁性吸引力的粒子及其混合物。10.如权利要求3所述的方法，其中当将所述分离血浆返回所述哺乳动物时，所述哺乳...
【专利技术属性】
技术研发人员：艾萨克伊莱亚兹，
申请(专利权)人：艾萨克伊莱亚兹，
类型：发明
国别省市：美国;US
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