抗OX40抗体及使用其的方法技术

公开了与人OX40特异结合的人抗体，优选地重组的人抗体，人源化的和嵌合的两种。优选的抗体具有对OX40受体的高亲和性并且体外和体内活化所述受体。所述抗体可以是全长抗体或其抗原结合部分。所述抗体或抗体部分被用于调节受体活性，例如在患有其中OX40活性是有害的病症的人类受试者中。提供了用于表达所述重组人抗体的核酸、载体和宿主细胞，以及还提供了合成重组人抗体的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术通常涉及OX40受体活化的调节，以及更具体地，涉及调节所述OX40受体以抑制产生白介素10(IL-10)的CD4+1型调节性T细胞(“Tr1细胞”)和表达Foxp3+的调节性T细胞(本文中有时也称为“Foxp3+T-reg”细胞)的免疫抑制功能，以及Tr1细胞由CD4+细胞或幼稚细胞的生成和IL-10的产生。相关申请的交叉引用这是2011年8月23日提交的在先PCT申请第PCT/US11/48752号的部分继续申请，其要求2010年8月23日提交的美国临时申请第61/375,999号和2010年9月8日提交的美国临时申请第61/380,827号的权益。这些申请通过引用并入本文。关于联邦资助研究或开发的声明本专利技术是在由国立卫生研究院授予的R01AI061645-01、R01AI062888-01和U19AI071130-01下由政府支持做出的。所述政府享有本专利技术的某些权利。联合研究协议参与方的名称无对序列表的引用本公开包括作为2012年2月1日创建的，名称为序列表.txt的，依照37C.F.R.§1.52(e)(v)的文本文件递交的序列表，具有32,796字节大小，其通过引用并入本文。所附序列描述和序列表遵守如37C.F.R.§§1.821-1.825中所阐述的适用于专利申请中的核苷酸和/或氨基酸序列公开的规则。所述序列表包含如符合Nucleic Acids Res.13:3021-3030(1985)and in the Biochemical J.219(No.2):345-373(1984)中描述的IUPAC-IUBMB标准所定义的用于核苷酸序列特性的单字母代码和用于氨基酸的三字母代码。用于核苷酸和氨基酸序列的符号和格式遵守37C.F.R.§1.822中阐述的规则。
技术介绍
Tr1细胞在外周耐受中具有关键作用。Tr1细胞在限制炎症性免疫响应期间对宿主的组织损伤中特别重要。Tr1细胞的生成伴随着体内和体外的TH1和TH2免疫响应。Tr1细胞在抗原驱动的T细胞免疫响应期间由幼稚CD4+T细胞生成。Tr1细胞在对通过TCR、CD28和IL-2受体的信号传导的响应中是无变应性的并且具有抑制抗原驱动的幼稚CD4+T细胞体内和体外增殖的能力。Tr1细胞具有抑制自身免疫性疾病的发展并限制对微生物病原体的免疫响应的等级的能力。尽管已经研究了导致Tr1细胞的分子信号，但关于负调节这些细胞生成的分子信号所知甚少。尽管免疫抑制药物、细胞因子、共刺激分子和DC已经牵涉于Tr1细胞的诱导中，但负调节Tr1细胞生成的信号仍然是难以捉摸的。
技术实现思路
OX40受体的活化阻断Tr1从幼稚或记忆CD4+T细胞的生成以及IL-10从Tr1细胞的产生和所述Tr1细胞的免疫抑制功能。OX40受体的活化还阻断IL-10经由Foxp3+T-reg细胞的产生和免疫抑制功能。同样地，本文给出的是与OX40受体结合的激动剂抗体，由此所述激动剂调节OX40受体的活化以阻断IL-10细胞因子分泌和/或Tr1和Foxp3+T-reg细胞全部免疫抑制功能。基本上，抗体可模拟OX40配体并触发Tr1和/或天然调节性T细胞(“nTregs”)，也称为“Foxp3+T-regs.”上的OX40受体。如我们在共同未决的专利申请美国序列号11/659,266和12/861,135中所示，OX40L抑制由免疫抑制药物地塞米松和维生素D3诱导的产生IL-10的Tr1细胞从幼稚和记忆CD4+T细胞的生成和功能。我们发现OX40L抑制产生IL-10的调节性T细胞的生成和功能。这些发现证实经由OX40L的信号传导OX40抑制培养中产生人类IL-10的免疫抑制T细胞的生成。OX40L的这一独有的功能未被两个另外的共刺激TNF家族成员，GITR-配体和4-1BB-配体，所共有。OX40L还强烈抑制由可诱导的共刺激配体和不成熟DC提供的两种生理刺激诱导的产生IL-10的Trl细胞的生成和功能。经由单克隆抗体、小分子或者经由OX40L或与其具有至少90百分比同源性的蛋白的信号传导人类T细胞上的OX40受体调节和控制产生IL-10的免疫抑制T细胞的生成和功能。所述发现带来多个治疗应用。例如，激动型抗体、小分子或OX40L可被用于抑制产生IL-10的免疫抑制T细胞的生成和功能并因此可被用于增强免疫响应以治疗癌症和传染性疾病，或者作为癌症疫苗的佐剂。OX40或OX40L的拮抗型抗体或拮抗型小分子可被用于增强产生IL-10的免疫抑制T细胞的生成和功能并因此可被用于自身免疫性疾病和移植物抗宿主疾病的疗法的开发。我们的发现还为癌症或作为选择地自身免疫性疾病和移植物抗宿主疾病的治疗上的开发提供筛选活化T细胞上OX40受体(或反向阻断OX40信号传导)的抗体或小分子的高通量方法。本文提供结合人OX40受体的单克隆抗体和人抗体(本文有时称为“抗OX40抗体”和/或其另外的变化形式)。这些抗体被用于治疗或预防其病理涉及OX40的急性或慢性疾病或病况。在一个方面，描述了与人OX40结合并作为癌症治疗或抗自身免疫性疾病治疗有效的分离的人抗体或其抗原结合部分。本文公开的抗OX40抗体中的任一个可被用作药剂。抗OX40抗体中的任一个或多个可被用于治疗本文描述的多种癌症或自身免疫性疾病中的一种或多种。本文提供结合OX40的分离的人源化抗体。本文描述的分离的抗体与OX40结合，并且可与来自下列基因编码的OX40结合：NCBI登录号NP_003317、Genpept登录号P23510或与其具有90百分比同源性的基因。本文提供的分离的抗体还与具有下列GenBank登录号中的一个的OX40受体结合：AAB39944、CAE11757或AAI05071。如本文教导的，示例性的是与OX40结合的分离的抗体，其包含：(a)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO.3的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO.7的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO.8的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO.9的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。此外，另一个实例是与OX40结合的分离的抗体，其包含：(a)包含SEQIDNO:13的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种与OX40结合的分离的抗体，其包含：(a)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO.7的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO.8的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；(f)包含SEQ ID NO.9的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.08.23 US PCT/US2011/0487521.一种与OX40结合的分离的抗体，其包含：(a)包含SEQ ID NO:1的氨
基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变
区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含
SEQ ID NO.7的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO.8的氨
基酸序列的轻链可变区CDR2；(f)包含SEQ ID NO.9的氨基酸序列的轻链可变
区CDR3。
2.一种与OX40结合的分离的抗体，其包含：(a)包含SEQ ID NO:13的
氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链
可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包
含SEQ ID NO.19的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO.20
的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；(f)包含SEQ ID NO.21的氨基酸序列的轻
链可变区CDR3。
3.一种与OX40结合的分离的抗体，其包含：(a)包含SEQ ID NO:25的
氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的重链
可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包
含SEQ ID NO.32的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO.33
的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；(f)包含SEQ ID NO.34的氨基酸序列的轻
链可变区CDR3。
4.一种结合OX40的包含SEQ ID NO.7或19的氨基酸序列的分离的抗体，
或者一种包含与SEQ ID NO.7或19的氨基酸序列具有90百分比同源性的氨基
酸序列的抗体。
5.一种结合OX40的包含SEQ ID NO.8或20的氨基酸序列的分离的抗体，
或者一种包含与SEQ ID NO.8或20的氨基酸序列具有90百分比同源性的氨基
酸序列的抗体。
6.一种结合OX40的包含SEQ ID NO.9或21的氨基酸序列的分离的抗体，

【专利技术属性】
技术研发人员：刘勇军，邬揭新，劳拉·博韦尔，鹤下直也，云·J·曹，尚卡尔·库马尔，
申请(专利权)人：德克萨斯州立大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US