施用抗TNFα抗体的方法技术

本发明专利技术公开了治疗其中ＴＮＦα活性是有害的失调的方法，所述方法是通过每两周皮下施用人抗体，优选重组人抗体而进行的，所述抗体特异性地结合人肿瘤坏死因子α（ｈＴＮＦα）。抗体可以与氨甲蝶呤一起施用或不一起施用。这些抗体对ｈＴＮＦα有高的亲和力（例如Ｋ＜ｓｕｂ＞ｄ＜／ｓｕｂ＞＝１０－＜ｓｕｐ＞８＜／ｓｕｐ＞Ｍ或更低），低的解离速率（例如Ｋ＜ｓｕｂ＞ｏｆｆ＜／ｓｕｂ＞＝１０＜ｓｕｐ＞－３＜／ｓｕｐ＞／秒或更低）和体外、体内中和ｈＴＮＦα活性。本发明专利技术的抗体可以是全长抗体或其抗原结合部分。本发明专利技术也包括含有药物组合物的和施用说明的试剂盒，和含有药物组合物的预装的注射器。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
肿瘤坏死因子(TNFα)是一种由多种细胞(包括单核细胞和巨噬细胞)产生的细胞因子，最初是根据其诱导某些鼠肿瘤坏死的能力而鉴定出的(参见Old，L.(1985)Science 230630-632)。随后，确定了一种与恶病相关的，命名为恶液质素(cachectin)的细胞因子和TNFα是同一分子。TNFα参与介导休克(参见Beutler，B.和Cerami，A.(1998)Annu.Rev.Biochem.57505-518；Beutler，B.和Cerami，A.(1998)Annu.Rev.Immunol.7625-655)。此外，TNFα与其它多种人类疾病和失调的病理生理学有关，包括脓血症、感染、自身免疫病、移植排斥和移植物抗宿主疾病(参见Vasilli，P.(1992)Annu.Rev.Immunol.10411-452；Tracey，K.J.和Cerami，A.(1994)Annu.Rev.Med.45491-503)。鉴于人TNFα(hTNFα)在多种人类失调中所扮演的有害角色，治疗策略被设计为抑制或中和hTNFα的活性。尤其是，能够结合并中和hTNFα的抗体已被作为一种抑制hTNFα活性的手段(means)。某些最早的这类抗体是鼠的单克隆抗体(mAbs)，由用hTNFα免疫的鼠淋巴细胞制备的杂交瘤分泌(参见Hahn T.等，(1985)Pro Natl Acad SciUSA 823814-3818；Liang，C-M等(1986)Biochem.Biophys.Res.Commun.137847-854；Hirai，M等(1987)J.Immunol.Methods 9657-62；Fendly，B.M.等，(1987)Hybridoma 6359-370；Mller，A.等(1990)Cytokine 2162-169；Moeller等的美国专利No.5231024；Wallach，D.的欧洲专利出版物No.186833B1；Old等的欧洲专利申请No.218868A1；由Moeller A.等的欧洲专利出版物No.260610B1)。这些鼠抗hTNFα抗体通常显示较高的与hTNFα的亲和力(如Kd≤10- 9M)并能中和hTNFα活性，但体内应用这些抗体可能受制于施用这些鼠抗人抗体相关的问题，如血清半衰期短、不能触发某些人体效应器功能以及人体内诱发不期望的对鼠抗体的免疫应答(“人抗鼠抗体”(HAMA)的反应)。为了解决人体内使用完全的(full)鼠抗体所带来的问题，用基因工程的方法将鼠抗hTNFα抗体改造得更为“人化”。比如，已经制备了嵌合抗体，其中抗体链的可变区是鼠源性的，而恒定区则是人源性的(Knight，D.M.等(1993)Mol.Immunol.301443-1453；Daddona，P.E.等的PCT出版物No.WO92/16553)。此外，也制备了人源化抗体，其中抗体可变区的超变区是鼠源性的，但可变区的其余部分和抗体恒定区是人源性(Adair，J.R.等的PCT出版物No.WO92/11383)。然而，因为这些嵌合和人源化抗体仍保留一些鼠序列，它们仍可能诱发不期望的免疫反应，即人抗嵌合抗体(HACA)反应，尤其是长期施用时，如治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)等慢性适应症时(参见Elliott，M.J.等(1994)Lancet 3441125-1127；Elliot，M.J.等(1994)Lancet3441105-1110)。一种针对鼠单抗或其衍生物(如嵌合或人源化抗体)的优选的hTNFα抑制剂应当是完全的人抗hTNFα抗体，因为这类药剂即使是长期使用也不会诱发HAMA反应。应用人杂交瘤技术已经制备了人抗hTNFα的单克隆自身抗体(Boyle，P等(1993)Cell.Immunol.152556-568；Boyle，P.等(1993)Cell.Immunol.152569-581；Boyle等的欧洲专利申请出版物No.614984A2)。然而，据报道这些杂交瘤来源的单克隆自身抗体对hTNFα有亲和力，但亲和力太低以至于用常规方法测不出来，也不能够结合可溶性的hTNFα，也不能够中和hTNFα诱导的细胞毒性(参见Boyle等；同上)。而且，人杂交瘤技术的成功依赖于人周血中天然存在的产生特异性抗hTNFα自身抗体的淋巴细胞。某些研究检测了人体中的抗hTNFα的血清自身抗体(Fomsgaard，A等(1989)Scand.J.Immunol.30219-223；Bendtzen，K等(1990)Prog.Leukocyte Biol 10B447-452)，而其它的研究没有进行检测(Leusch，H-G等(1991)J.Immunol.Methods 139145-147)。除天然存在的人抗hTNFα外可选择重组hTNFα抗体。与hTNFα以相对低的亲和力(如Kd约10-7M)和快的解离速率(如Koff约10-2/秒)结合的重组人抗体已有报道(Griffiths，A.D.等(1993)EMBO J.12725-734)。然而，由于它们的相对快速的解离动力学，这些抗体不适于治疗用。此外，已报道一种重组人抗hTNFα不能中和hTNFα活性，反而强化hTNFα与细胞表面的结合，加速其内吞(Lidbury，A等(1994)Biotechnol.Ther.527-45；Aston，R等的PCT出版物No.WO92/03145)。也有报道描述了重组人抗体，能够以高的亲和力以及慢的解离速率结合可溶的hTNFα，这种抗体能够中和hTNFα活性，包括hTNFα诱导的细胞毒性(体内和体外)和hTNFα诱导的细胞活化(参见美国专利No.6090382)。施用抗体的典型方案为每周静脉用药。每周施用抗体和/或任何药物是昂贵的、繁琐的，而且由于频繁施用而导致副反应次数的增加。另外，静脉施用通常需要受过医学训练的人来操作，这也是一种限制。专利技术概述本专利技术提供一种治疗TNFα相关失调的每两周进行一次的用药方法，优选地通过皮下用药。每两周用药一次与每周用药一次相比有许多优点，包括但不限于，较少的注射总数，较少的注射部位反应(如局部疼痛与肿胀)，患者接受程度提高(归因于注射频率降低)，对患者和卫生保健机构(health care provider)而言较低的花费。皮下用药本身也有优点，即患者可自己施用治疗剂，如人TNFα抗体，这方便了患者和卫生保健机构。本专利技术提供了治疗其中TNFα活性有害的失调的方法。该方法包括给受试者每两周皮下注射抗体一次。优选的抗体是能够特异性结合人TNFα的重组人抗体。本专利技术进一步提供了治疗其中TNFα活性有害的失调的方法。这些方法包括利用联合治疗方法，其中人抗体与其它治疗药剂一同给受试者施用，所述其它治疗药剂如一种或多种可与其它靶物质结合的抗体(如结合其它细胞因子或细胞表面分子的抗体)，一种或多种细胞因子，可溶性TNFα受体(见例如PCT出版物No.WO94/06476)和/或一种或多种能够抑制TNFα产生或抑制其活性的化学药剂(诸如PCT出版物No.WO93/19751中所述的cyclohexaneylidene衍生物)，优本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗人类受试者中的失调的方法，其中疾病可用ＴＮＦα抗体治疗，所述方法包括给人类受试者每两周施用一种组合物来治疗失调，其中所述组合物包含抗ＴＮＦα抗体或其抗原结合部分。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J肯佩尼，R维斯，SA菲斯科夫，
申请(专利权)人：艾博特生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：BM[百慕大]