合成非布司他的改进方法技术

一种合成非布司他的改进方法。本发明专利技术方法是以对氰基苯酚为起始原料制备非布司他，首先与２－溴乙酰乙酸乙酯反应合环生成噻唑环；运用达夫反应在酚羟基的邻位引入醛基，生成醛基取代化物，然后４位羟基烷基化，再将３位醛基还原成氰基后得到关键中间体２－（３－氰基－４－异丁氧基苯基）－４－甲基－５－噻唑甲酸乙酯，最后在碱性条件下水解得到非布司他。最终本发明专利技术改进后的路线，整个过程中不涉及高温、高压、易燃、易爆、剧毒等操作，原材料和试剂均为价格便宜的普通试剂，市场上很容易获得，各步骤均可得到固体产物，易于转运和储藏，成本大大降低，非常适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于非布司他合成方法的改进技术背景非布司他由东京帝人株式会社(TAP)研制，2008年首先在欧盟批准上 市，用于治疗痛风引起的慢性高尿酸血症，本品是40多年来治疗严重退行性疾病新途径的 第1个产品。CAS登录号144060-53-7，中文化学名2_[3_氰基_4-(2_甲基丙氧基)苯 基]-4-甲基噻唑-5-甲酸。

【技术保护点】
一种合成非布司他的改进方法，其特征在于该方法经过如下步骤：第一、以对氰基苯酚为起始原料，用１－５０％（质量分数）的氯化氢／ＤＭＦ溶液，加热至５０－１００℃左右，搅拌反应，将反应物加入到冰水中；用有机溶剂萃取，萃取溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷萃取获得的有机层旋蒸除去溶剂，或者直接将反应液旋蒸除去溶剂；将旋蒸残液倒入冰水中析晶。过滤析出固体，得到对羟基硫代酰胺。收率６０－７０％。第二、上一步得到的产物对羟基硫代酰胺和２－氯乙酰乙酸乙酯，在醇溶剂中回流，停止反应。将反应液倒入水中，搅拌析晶。过滤，干燥。得到２－（４－羟基苯基）－４－甲基－５－噻唑甲酸乙酯收率。收率８０－８５％。第三、上一步得到的２－（４－羟基苯基）－４－甲基－５－噻唑甲酸乙酯加入到ＰＰＡ（多聚磷酸）中，再加入六次甲基四胺，加完升温至８０－１２０℃反应。氧化得到２－（３－氰基－４－羟基苯基）－４－甲基－５－噻唑甲酸乙酯，收率７５－８５％。第四、上一步得到的２－（３－氰基－４－羟基苯基）－４－甲基－５－噻唑甲酸乙酯和ＤＭＦ、无水碳酸钾、２－甲基溴丙烷混合物反应，得到２－（３－醛基－４－异丁氧基苯基）－４－甲基－５－噻唑甲酸乙酯，收率８０－９０％。第五、上一步得到的２－（３－氰基－４－异丁氧基苯基）－４－甲基－５－噻唑甲酸乙酯和甲酸、盐酸羟胺、甲酸钠，加热反应。过滤干燥等得到２－（３－氰基－４－异丁氧基苯基）－４－甲基－５－噻唑甲酸乙酯。收率８０％。第六、上一步得到的２－（３－氰基－４－异丁氧基苯基）－４－甲基－５－噻唑甲酸乙酯和四氢呋喃、无水乙醇混合后，室温滴加氢氧化钠水溶液，加完搅拌加热使回流反应，停止反应。减压蒸出四氢呋喃和无水乙醇，用稀盐酸调ｐＨ值为酸性。过滤，干燥得到非布司他粗品。第七、上一步得到的将非布司他粗品与无水乙醇混合，加热溶解活性炭脱色，析晶，过滤；再用乙醇或丙酮精制。与第六步合计收率５０－６０％。...

【技术特征摘要】
1.一种合成非布司他的改进方法，其特征在于该方法经过如下步骤第一、以对氰基苯酚为起始原料，用1-50% (质量分数)的氯化氢/DMF溶液，加热至 50-100°C左右，搅拌反应，将反应物加入到冰水中；用有机溶剂萃取，萃取溶剂是乙酸乙酯、 二氯甲烷、三氯甲烷萃取获得的有机层旋蒸除去溶剂，或者直接将反应液旋蒸除去溶剂；将 旋蒸残液倒入冰水中析晶。过滤析出固体，得到对羟基硫代酰胺。收率60-70%。第二、上一步得到的产物对羟基硫代酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯，在醇溶剂中回流，停 止反应。将反应液倒入水中，搅拌析晶。过滤，干燥。得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻 唑甲酸乙酯收率。收率80-85%。第三、上一步得到的2-(4_羟基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸乙酯加入到PPA(多聚磷 酸)中，再加入六次甲基四胺，加完升温至80-120°C反应。氧化得到2-(3-氰基-4-羟基苯 基)-4_甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率75-85%。第四、上一步得到的2- (3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和DMF、无水 碳酸钾、2-甲基溴丙烷混合物反应，得到2-(3_醛基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基-5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵丽云，汪家勇，曹捷，
申请(专利权)人：北京美迪康信医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]