【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PD
‑
L1特异性的双环肽配体
[0001]本专利技术涉及多肽,其与非芳香族分子支架共价结合,使得在支架的连接点之间对向存在(subtend)两个或更多个肽环。特别地,本专利技术描述了作为PD
‑
L1的高亲和力结合物的肽。本专利技术还包括包含与一个或多个效应子和/或官能团偶联的所述肽的药物偶联物,包含所述肽配体和药物偶联物的药物组合物,以及所述肽配体和药物偶联物在预防、抑制或治疗PD
‑
L1介导的疾病或疾患中的用途。
技术介绍
[0002]环肽能够以高亲和力和靶标特异性与蛋白质靶标结合,因此是对于治疗剂开发有吸引力的分子类别。事实上,临床上已经成功使用了几种环肽,例如抗菌肽万古霉素、免疫抑制剂环孢霉素或抗癌药奥曲肽(Driggers等人(2008),Nat Rev Drug Discov 7(7),608
‑
24)。良好的结合特性是由于肽与靶标之间形成的相对较大的相互作用表面以及环状结构的构象柔韧性降低所致。通常,大环与数百平方埃的表面结合,例如环肽CXCR4拮抗剂CVX15(;Wu等人(2007),Science 330,1066
‑
71)、具有与整联蛋白αVb3结合的Arg
‑
Gly
‑
Asp基序的环肽(Xiong等人(2002),Science 296(5565),151
‑
5)或结合尿激酶型纤溶酶原激活因子的环肽抑制剂upain
‑
1(;Zhao等人 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】1.一种PD
‑
L1特异性的肽配体,其包含多肽和非芳香族分子支架,所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团,并且所述非芳香族分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键,使得在分子支架上形成至少两个多肽环。2.如权利要求1所定义的肽配体,其中所述环序列包含3、5、6、7或9个氨基酸。3.如权利要求1或2所定义的肽配体,其中所述反应性基团选自半胱氨酸和/或青霉胺残基。4.如权利要求1至3中任一项所定义的肽配体,其包含选自以下的氨基酸序列:C
i
SWSWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:1);C
i
STSWMNLC
ii
KQLNLC
iii
(SEQ ID NO:2);C
i
SPTWTNTC
ii
IQLGLC
iii
(SEQ ID NO:3);C
i
TPNWNAMC
ii
LKLNLC
iii
(SEQ ID NO:4);C
i
DVFTHC
ii
ILLAKPC
iii
(SEQ ID NO:5);C
i
SESWSNMC
ii
VSLGLC
iii
(SEQ ID NO:6);C
i
SAEWRNMC
ii
VQLDLC
iii
(SEQ ID NO:7);C
i
SASWSNMC
ii
VELGLC
iii
(SEQ ID NO:8);C
i
SDNWLNMC
ii
VELGLC
iii
(SEQ ID NO:9);C
i
SESWSAMC
ii
ASLGLC
iii
(SEQ ID NO:10);C
i
SESWSNMC
ii
KSLGLC
iii
(SEQ ID NO:11);C
i
SESWRNMC
ii
VQLNLC
iii
(SEQ ID NO:12);C
i
SPEWTNMC
ii
VQLHLC
iii
(SEQ ID NO:13);C
i
STQWNNMC
ii
VQLGLC
iii
(SEQ ID NO:14);C
i
SSSWTNMC
ii
VQLGLC
iii
(SEQ ID NO:15);C
i
SAEWRNMC
ii
VELNLC
iii
(SEQ ID NO:16);C
i
SPEWKNMC
ii
ITLNLC
iii
(SEQ ID NO:17);C
i
[HArg]DWC
ii
HWTFSHGHPC
iii
(SEQ ID NO:18);C
i
SAGWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:19);C
i
SAGWLTMC
ii
Q[K(PYA)]LHLC
iii
(SEQ ID NO:20);C
i
S[Aib]GWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:21);C
i
S[Abu]GWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:22);C
i
SA[HSer]WLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:23);C
i
SAGWLT[Nle]C
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:24);C
i
S[dA]GWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:25);C
i
S[HSer]GWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:26);C
i
S[Nle]GWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:27);C
i
SAGWLT[HPhe]C
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:28);C
i
SAGWLTMC
ii
VQLGLC
iii
(SEQ ID NO:29);C
i
SAGWLTMC
ii
[Chg]KLHLC
iii
(SEQ ID NO:30);C
i
SAGWLTMC
ii
LKLHLC
iii
(SEQ ID NO:31);C
i
SAGWLTMC
ii
Q[Nle]LHLC
iii
(SEQ ID NO:32);
C
i
SAGWLTMC
ii
Q[HSer]LHLC
iii
(SEQ ID NO;33);C
i
SAGWLTMC
ii
QK[Nle]HLC
iii
(SEQ ID NO:34);C
i
SAGWLTMC
ii
QKL[dA]LC
iii
(SEQ ID NO:35);C
i
SAGWLTMC
ii
QKL[Aib]LC
iii
(SEQ ID NO:36);C
i
SAGWLTMC
ii
QKLH[Nle]C
iii
(SEQ ID NO:37);C
i
SAGWLTMC
ii
QRLHLC
iii
(SEQ ID NO:38);C
i
SAGWLTMC
ii
QKLH[Nva]C
iii
(SEQ ID NO:39);C
i
SAGWLTMC
ii
QK[Nva]HLC
iii
(SEQ ID NO:40);C
i
SAGWLT[Nva]C
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:41);C
i
SAGWLTMC
ii
KQLNLC
iii
(SEQ ID NO:42);C
i
S[Aib]GWLT[HPhe]C
ii
LKL[Aib]LC
iii
(SEQ ID NO:43);C
i
SAG[7
‑
AzaW]LTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:44);C
i
SAGWLTMC
ii
[Aad]KLHLC
iii
(SEQ ID NO:45);C
i
SAEWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:46);C
i
SA[Aad]WLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:47);C
i
SAGWLTMC
ii
EKLHLC
iii
(SEQ ID NO:48);C
i
SAGWLTMC
ii
[Cpa]KLHLC
iii
(SEQ ID NO:49);C
i
[AlloThr]AGWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:50);C
i
SAGW[Cpa]TMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:51);C
i
SAGWLTMC
ii
QKLH[Cpa]C
iii
(SEQ ID NO:52);C
i
S[Nle]GWLT[HPhe]C
ii
LKL[Aib]LC
iii
(SEQ ID NO:53);C
i
SEGWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:54);C
i
S[Aad]GWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:55);C
i
SDQWMQMC
ii
SKLTC
iii
(SEQ ID NO:56);C
i
SDGWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:57);C
i
SDEWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:58);C
i
SNSWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:59);C
i
SPAWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:60);C
i
SPEWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:61);C
i
SPGWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:62);C
i
SPQWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:63);C
i
SPSWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:64);C
i
SDSWKTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:65);C
i
SESWSTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:66);C
i
SPSWRTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:67);C
i
SPSWRNMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:68);C
i
SWSWLTMC
ii
KQLNLC
iii
(SEQ ID NO:69);C
i
SWSWLTMC
ii
QKLDLC
iii
(SEQ ID NO:70);C
i
SSSWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:71);
C
i
SWSWLNMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:72);C
i
DPLC
ii
LSIRASLGLC
iii
(SEQ ID NO:73);C
i
DPLC
ii
LSIKRSLGLC
iii
(SEQ ID NO:74);C
i
DPLC
ii
LSIKRQLGLC
iii
(SEQ ID NO:75);C
i
DPLC
ii
LSIKRKLGLC
iii
(SEQ ID NO:76);C
i
DPLC
ii
LSIKRGLGLC
iii
(SEQ ID NO:77);C
i
DMRC
ii
IRIKQSLGMC
iii
(SEQ ID NO:78);C
i
RDWC
ii
HWTFDNGHPC
iii
(SEQ ID NO:79);C
i
RDWC
ii
HWTFSHGTPC
iii
(SEQ ID NO:80);C
i
RDWC
ii
HWTFSHGHPC
iii
(SEQ ID NO:81);C
i
RDWC
ii
HWTFTHGHPC
iii
(SEQ ID NO:82);C
i
RDWC
ii
HWTFTHSHPC
iii
(SEQ ID NO:83);C
i
S[Aad]GWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO:84);C
i
S[Aad]GWLTMC
ii
LKLHLC
iii
(SEQ ID NO:85);C
i
S[Aad]GWL[3HyV]MC
ii
LKLHLC
iii
(SEQ ID NO:86);C
i
SKGWLTMC
ii
Q[K(Ac)]LHLC
iii
(SEQ ID NO:87);C
i
SAGWLTKC
ii
Q[K(Ac)]LHLC
iii
(SEQ ID NO:88);C
i
SAGWLTMC
ii
K[K(Ac)]LHLC
iii
(SEQ ID NO:89);C
i
SAGWLTMC
ii
Q[K(Ac)]LKLC
iii
(SEQ ID NO:90);C
i
SAGWLTMC
ii
Q[HArg]LHLC
iii
(SEQ ID NO:91);C
i
SAGWLTMC
ii
[HArg]QLNLC
iii
(SEQ ID NO:92);C
i
S[Aad]GWLTMC
ii
KQLNLC
iii
(SEQ ID NO:93);C
i
S[Aad]G[1NaI]LTMC
ii
KQLNLC
iii
(SEQ ID NO:94);[Pen]
i
S[Aad]GWLTMC
ii
KQLNLC
iii
(SEQ ID NO:95);C
i
S[Aad]GWLTM[Pen]
ii
KQLNLC
iii
(SEQ ID NO:96);和C
i
S[Aad]GWLTMC
ii
KQLNL[Pen]
iii
(SEQ ID NO:97);其中C
i
、[Pen]
i
、C
ii
[Pen]
ii
、C
iii
和[Pen]
iii
分别表示第一、第二和第三反应性基团,HArg表示高精氨酸,HSer表示高丝氨酸,HPhe表示高苯丙氨酸,Aib表示2
‑
氨基异丁酸,Abu表示2
‑
氨基丁酸,2Nal表示3
‑
(2
‑
萘基)
‑
L
‑
丙氨酸,Chg表示环己基甘氨酸,Nva表示正缬氨酸,7
‑
AzaW表示7
‑
氮杂色氨酸,Aad表示2
‑
氨基己二酸,Cpa表示β
‑
环丙基丙氨酸,Dab表示2,4
‑
二氨基丁酸,3HyV表示2
‑
氨基
‑3‑
羟基
‑3‑
甲基丁酸,Nle表示正亮氨酸,Pen表示青霉胺,PYA表示4
‑
戊酸,或其药学上可接受的盐。5.如权利要求4所定义的肽配体,其包含选自以下的氨基酸序列:(B
‑
Ala)
‑
Sar5
‑
A
‑
(SEQ ID NO:1)
‑
A(本文中称为73
‑
07
‑
00
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:1)
‑
A(本文中称为73
‑
07
‑
00
‑
N002或BCY519);A
‑
(SEQ ID NO:2)
‑
A(本文中称为73
‑
08
‑
00
‑
N002或BCY521);A
‑
(SEQ ID NO:3)
‑
A(本文中称为73
‑
09
‑
00
‑
N002或BCY522);A
‑
(SEQ ID NO:4)
‑
A(本文中称为73
‑
10
‑
00
‑
N002或BCY523);A
‑
(SEQ ID NO:5)
‑
A(本文中称为73
‑
13
‑
00
‑
N002或BCY526);
A
‑
(SEQ ID NO:6)
‑
A(本文中称为73
‑
14
‑
00
‑
N002或BCY527);A
‑
(SEQ ID NO:7)
‑
A(本文中称为73
‑
14
‑
01
‑
N001或BCY528);A
‑
(SEQ ID NO:8)
‑
A(本文中称为73
‑
14
‑
02
‑
N001或BCY529);A
‑
(SEQ ID NO:9)
‑
A(本文中称为73
‑
14
‑
03
‑
N001或BCY530);A
‑
(SEQ ID NO:10)
‑
A(本文中称为73
‑
14
‑
04
‑
N001或BCY531);A
‑
(SEQ ID NO:11)
‑
A(本文中称为73
技术研发人员:L,
申请(专利权)人:拜斯科技术开发有限公司,
类型:发明
国别省市:
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