一种格列喹酮中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种格列喹酮中间体的制备方法，采用一步法替代传统的两步法工艺，以7‑甲氧基‑2,4,4‑三甲基‑1,3(2H,4H)‑异喹啉二酮为起始原料，与4‑(2‑氨乙基)‑苯磺酰胺在氢氧化钠的二甲苯溶液中加成，从而直接生成4‑(2‑(3,4‑二氢‑7‑甲氧基‑4,4’‑二甲基‑1,3‑二氧‑2(1H)‑异喹啉基)乙基)苯磺酰胺；避免两步法中的可逆反应，显著提高了产物生成率，另外反应过程小剂量添加氢氧化钠，大幅降低废碱水的产出，避免污染环境。

Preparation of an intermediate of Gliquidone

【技术实现步骤摘要】
一种格列喹酮中间体的制备方法
本专利技术属于药物化学合成领域，尤其是涉及一种格列喹酮中间体的制备方法。
技术介绍
现有的制备格列喹酮中间体4-(2-(3,4-二氢-7-甲氧基-4,4’-二甲基-1,3-二氧-2(1H)-异喹啉基)乙基)苯磺酰胺的方法大多是采用先将式(2)原料在氢氧化钠水溶液中水解为式(4)化合物，而后再与式(3)原料生成4-(2-(3,4-二氢-7-甲氧基-4,4’-二甲基-1,3-二氧-2(1H)-异喹啉基)乙基)苯磺酰胺，合成路线如下：现有合成方法存在很多问题，由于此反应过程需要两步，制得产物收率偏低，并且其制备时间较长，非常容易造成资源浪费；另外，由于第一步反应为可逆反应，反应过程并不能完全向正向进行，所以制得的产品纯度不高，产物也不易提纯，所以制备所得的产物纯度低，提纯工艺复杂；为了使得第一步反应可以朝向正向进行，可以加入氢氧化钠水溶液使其正向进行，但是这种方法会导致后处理时产生大量废碱液，为了保障环保排放还需要配备相应的处理装置，容易造成环保问题。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供一种格列喹酮中间体的制备方法。本专利技术采用的技术方案是：格列喹酮中间体的制备方法，结构式如式(1)所示，以7-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,3(2H,4H)-异喹啉二酮为原料，与氢氧化钠和4-(2-氨乙基)-苯磺酰胺，在二甲苯溶液中反应一步制备4-(2-(3,4-二氢-7-甲氧基-4,4’-二甲基-1,3-二氧-2(1H)-异喹啉基)乙基)苯磺酰胺，其中，7-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,3(2H,4H)-异喹啉二酮结构式如式(2)所示，4-(2-氨乙基)-苯磺酰胺结构式如式(3)所示，具体制备方法为，向反应容器中依次添加7-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,3(2H,4H)-异喹啉二酮，氢氧化钠，二甲苯和4-(2-氨乙基)-苯磺酰胺，搅拌反应，控制反应温度为100℃，向反应体系中滴加水；滴加完毕后升温至140℃控温搅拌，反应生成4-(2-(3,4-二氢-7-甲氧基-4,4’-二甲基-1,3-二氧-2(1H)-异喹啉基)乙基)苯磺酰胺，合成路线如下：其中，反应完毕后通过蒸馏去除二甲苯，向反应体系中加入正丙醇，加热溶解后降温至0-5℃，搅拌析晶，过滤获得4-(2-(3,4-二氢-7-甲氧基-4,4’-二甲基-1,3-二氧-2(1H)-异喹啉基)乙基)苯磺酰胺。优选地，7-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,3(2H,4H)-异喹啉二酮与4-(2-氨乙基)-苯磺酰胺添加比例为1:0.9-1.1，优选为1:0.95。优选地，7-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,3(2H,4H)-异喹啉二酮与氢氧化钠添加比例为1:0.02-0.10，优选为1:0.05。本专利技术具有的优点和积极效果是：一步法制备格列喹酮中间体，将二步反应合并为一步，能够大幅提高制得产物收率，缩短生产周期，从原料，能源和时间上均实现了节约资源；另外还避免了可逆反应不完全的问题，无需提纯处理，大幅提高产物纯度的同时也减省了提纯步骤；另外仅小剂量使用氢氧化钠，避免使用大量氢氧化钠，不产生大量废碱水，节约成本且对环境友好，解决了环境问题，符合工业生产的要求。附图说明图1是本专利技术实施例1核磁共振氢谱分析。具体实施方式下面对本专利技术的一个实施例做出说明。本专利技术涉及格列喹酮中间体的制备方法，其结构式如式(1)所示，本方案通过一步法实现制备格列喹酮中间体的过程，具体为以7-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,3(2H,4H)-异喹啉二酮为原料，与氢氧化钠和4-(2-氨乙基)-苯磺酰胺，在二甲苯溶液中反应一步制备4-(2-(3,4-二氢-7-甲氧基-4,4’-二甲基-1,3-二氧-2(1H)-异喹啉基)乙基)苯磺酰胺，式(2)化合物和式(3)化合物结构式如下所示，其中，7-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,3(2H,4H)-异喹啉二酮结构式如式(2)所示，4-(2-氨乙基)-苯磺酰胺结构式如式(3)所示，具体制备方法为：向反应容器中依次添加7-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,3(2H,4H)-异喹啉二酮，氢氧化钠，二甲苯和4-(2-氨乙基)-苯磺酰胺，实验室中反应容器可以为三口瓶，搅拌，控制反应温度为100℃，向反应体系中滴加1g纯化水，在10-20min内滴加完毕；滴加完毕后升温至140℃控温搅拌反应4h；反应完毕后，通过蒸馏去除二甲苯，具体为向反应体系中加入正丙醇，加热使其溶解；在通过析晶的方式回收产物，降温至0-5℃，搅拌析晶3-5h，过滤获得4-(2-(3,4-二氢-7-甲氧基-4,4’-二甲基-1,3-二氧-2(1H)-异喹啉基)乙基)苯磺酰胺。其合成路线如下：其中，7-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,3(2H,4H)-异喹啉二酮与4-(2-氨乙基)-苯磺酰胺添加比例为1:0.9-1.1，优选为1:0.95；7-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,3(2H,4H)-异喹啉二酮与氢氧化钠添加比例为1:0.02-0.10，优选为1:0.05。这样的制备方法将原来的两步反应改变为一步反应，避免了两步反应中第一步的可逆反应的转化效率低的情况，显著提高了产率。下面通过具体实施例对本方案做出进一步说明。实施例1向500mL三口瓶中依次加入300ml二甲苯，20g7-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,3(2H,4H)-异喹啉二酮原料，0.17g氢氧化钠及15.45g4-(2-氨乙基)-苯磺酰胺原料，开启搅拌，控制温度在100℃，滴加1g水，15min滴加完毕；加热至140℃控温搅拌4h，改为蒸馏，蒸出二甲苯后，向反应体系内加入300ml正丙醇，加热至80℃溶解。降温至0-5℃，搅拌析晶3-5h，过滤，过滤，洗涤滤饼，干燥即得4-(2-(3,4-二氢-7-甲氧基-4,4’-二甲基-1,3-二氧-2(1H)-异喹啉基)乙基)苯磺酰胺成品。对淡黄色反应产物进行熔点测试，得m.p.200℃，与传统的高温熔融法制得的4-(2-(3,4-二氢-7-甲氧基-4,4’-二甲基-1,3-二氧-2(1H)-异喹啉基)乙基)苯磺酰胺的熔点一致；另对淡黄色产物进行了核磁共振氢谱分析：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.73(d,2H,Ar–H),7.48(d,1H,Ar–H),7.41(d,2H,Ar–H),7.30(m,3H,Ar–H,SO2NH2),7.28(d,1H,Ar–H),4.09–4.00(m,4H,CH2CH2Ar,CH2),3.83(s,3H,OCH3),2.86(t,2H,CH2CH2Ar)，如图1所示，进一步证实了产物分子结构。实施例2向500mL三口瓶中依次加入300ml二甲苯，20g7-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,3(2H,4H)-异喹啉二酮原料，0.17g氢氧化钠及16.31g4-(2-氨乙基)-苯磺酰胺原料，开启搅拌，控制温度在100℃，滴加水，10-20min滴加完毕；加热至140℃控温搅拌4h，改为蒸馏，蒸出二甲苯后，向反应体系内加入300ml正丙醇，加热至溶解。降温至0-5℃，搅拌析晶3-5h，过滤，过滤，洗涤滤饼，干燥即得4-(2-(3,4-二氢-7-甲氧基-4,4’-二甲基-1,3-二氧-2(1H)-异喹啉基)乙基)苯磺酰胺成品。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种格列喹酮中间体的制备方法，结构式如式(1)所示，

【技术特征摘要】
1.一种格列喹酮中间体的制备方法，结构式如式(1)所示，其特征在于：以7-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,3(2H,4H)-异喹啉二酮为原料，与氢氧化钠和4-(2-氨乙基)-苯磺酰胺在二甲苯溶液中反应一步制备4-(2-(3,4-二氢-7-甲氧基-4,4’-二甲基-1,3-二氧-2(1H)-异喹啉基)乙基)苯磺酰胺，其中，7-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,3(2H,4H)-异喹啉二酮结构式如式(2)所示，4-(2-氨乙基)-苯磺酰胺结构式如式(3)所示，2.根据权利要求(II1)所述的格列喹酮中N间aO体H的制备方法，其特征在于：向反应容器中依次添加7-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,3(2H,4H)-异喹啉二酮，氢氧化钠，二甲苯和4-(2-氨乙基)-苯磺酰胺，搅拌反应，控制反应温度为100℃，向反应体系中滴加一定量纯化水作为催化剂；滴加完毕后升温至140℃控温搅拌，反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：韦越，王凯，赵钊，汪洋，赵欣，许海涛，张智强，岳金龙，李果，
申请(专利权)人：天津药物研究院药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：天津,12