本发明专利技术涉及一种铜催化“一锅法”制备C‑4位砜基取代异喹啉酮类化合物的合成方法及应用，该方法以不同取代的邻溴苯甲酰胺衍生物、取代的磺酰基乙腈类化合物为原料，以一价铜盐为催化剂，以碳酸盐为碱，以DMF，DMSO，NMP，甲苯中的一种为溶剂，在氮气和一定温度条件下反应，制得C‑4位砜基取代异喹啉酮类化合物。该方法具有反应步骤少、成本低、产率高以及官能团兼容性好等优势。通过该方法制得的C‑4位砜基取代异喹啉酮类化合物在抗癌，抗病毒领域有望得到一定的应用。
A Copper-catalyzed One-pot Method for the Synthesis of C-4 Sulfonyl Substituted Isoquinolones and Its Application
【技术实现步骤摘要】
一种铜催化一锅法制备C-4位砜基取代异喹啉酮类化合物的合成方法及应用
本专利技术属于有机合成领域，尤其涉及一种铜催化“一锅法”合成具有潜在抗癌，抗病毒活性的C-4位砜基取代异喹啉酮类化合物的方法。
技术介绍
有机砜是一种重要的官能团，含有有机砜的物质大多数具有广泛的化学、物理及生物活性。含砜聚合物也可以作为材料显示出新的性质。由于砜特殊的药物活性，因此在制药方面芳基砜，杂芳基砜都有重要的应用，如图1。异喹啉酮类衍生物是天然产物中常见的一种重要的生物碱，它们是构建医药类化合物的重要的结构单元。研究结果表明，异喹啉酮类衍生物可被认为是治疗疟疾和弓形虫病的有希望的候选药物。取代异喹啉酮具有各种生物和药物活性，如图1。因此，寻找合成异喹啉酮类化合物的方法吸引了研究者们的兴趣。将有机砜官能团和异喹啉酮相结合，即可得到C-4位砜基取代异喹啉酮类化合物，如图1。这种结构的化合物结合了有机砜化合物和异喹啉酮的结构特点，可能具有潜在的生物活性和药物活性，然而合成该类化合物的方法极其有限，目前通过SCIfinder仅查到一例关于该类化合物的合成方法，并且文献中报道的合成底物有限(S.Berteina,Synlett.1998；1998,1227–1230)。因此探索合成该类化合物的方法具有重要意义，如图1所示。
技术实现思路
本专利技术考虑到有机砜类化合物和异喹啉酮类杂环化合物的重要性，提供一种铜催化“一锅法”高效合成C-4位砜基取代异喹啉酮类化合物的方法。即通过一价铜盐催化条件下，使用取代的磺酰基乙腈作为砜基来源，通过Ullmann偶联策略构建砜基取代异喹啉酮类化合物。具体专利技术技术方案如下：一种铜催化“一锅法”制备C-4位砜基取代异喹啉酮类化合物的合成方法,以不同取代的邻溴苯甲酰胺衍生物为原料，以取代的磺酰基乙腈类化合物作为砜基来源，在有机溶剂、氮气和一定温度条件下，以一价铜盐为催化剂，以碳酸盐为碱，以N,N'-二甲基乙二胺为配体，基于铜催化Ullmann偶联策略反应制得C-4位砜基取代异喹啉酮类化合物；其中，所述的C-4位砜基取代异喹啉酮类化合物，通式如式(Ⅰ)所示：所述的邻溴苯甲酰胺衍生物，为N-苯基邻溴苯甲酰胺或苯环上被取代后的衍生物，或N-烷基邻溴苯甲酰胺衍生物，通式如式(Ⅱ)所示：所述的取代的磺酰基乙腈为苯磺酰基乙腈或其芳环上被取代后的化合物，或烷基取代磺酰基乙腈，其通式如式(Ⅲ)所示：其中：R1为连接在邻溴苯甲酰胺左侧芳环上的取代基，选自卤素；甲基等取代基中的任意一种或多种；R2为连接在氮原子上的各种不同取代的芳烃类化合物或脂肪族类化合物，选自取代芳基；苯乙基；丁基等取代基中的任意一种或多种；R3为连接在砜基上的各种不同取代的芳烃类化合物和脂肪族类化合物，选自取代芳基；甲基等取代基中的任意一种或多种。所述一种铜催化“一锅法”制备C-4位砜基取代异喹啉酮类化合物的合成方法，包括如下步骤：(1)室温下，向装有磁力搅拌子的反应管中依次加一定量取代的邻溴苯甲酰胺衍生物，取代的磺酰基乙腈，铜盐催化剂，碳酸盐，N,N'-二甲基乙二胺，氮气条件下用注射器加入有机溶剂，将反应管放在一定温度油浴锅中搅拌反应；(2)反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入一定量去离子水，混合均匀，每次以一定量乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(3:1-10:1，v/v))，制得C-4位砜基取代异喹啉酮类化合物。优选地，所述的取代的磺酰基乙腈为邻溴苯甲酰胺类化合物的1.0～3.5倍物质的量；铜盐催化剂用量为邻溴苯甲酰胺类化合物的0.1-0.3倍物质的量；碳酸盐用量为邻溴苯甲酰胺类化合物的2.0-4.0倍物质的量；N,N'-二甲基乙二胺用量为邻溴苯甲酰胺类化合物的0.2-0.6倍物质的量。优选地，所述的取代基R1、R2、R3为0、1或2个。优选地，所述的铜盐催化剂为CuI、CuBr、CuCl中的至少一种。优选地，所述的碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。优选地，所述的溶剂为DMF、DMSO、NMP、甲苯中的一种，所述的有机极性溶剂极性参数大于2.4，所述溶剂用量并没有特别的限定，只要其能够使得反应顺利进行即可。优选地，所述的反应是在常压和氮气下进行，所述的反应温度为100℃～140℃，反应时间为12h～24h。本专利技术还提供一种铜催化“一锅法”催化Ullmann偶联策略制得C-4位砜基取代异喹啉酮类化合物在抗病毒和抗癌方面的应用；反应机理为：首先铜盐催化剂和原料(II)通过氧化加成反应得到中间体1，中间体1和取代的磺酰基乙腈在碱的作用下发生配体置换得到中间体2，中间体2通过还原消除得到中间体3，中间体3经过分子内亲核加成反应得到中间体4，最后中间体4通过异构化得到目标产物(I)，如图2所示。本专利技术的制备方法，各种物料的添加顺序以及具体反应步骤可由本领域技术人员自行调整，不仅适用于实验室小规模制备，也适合于化工厂的工业化大规模生产。在工业化大规模生产时，具体反应参数可由本领域技术人员通过实验确定。本专利技术的制备方法不需要苛刻的条件，可以通过一步完成反应，这是一种通用的方法，适合于合成各C-4位砜基取代异喹啉酮类化合物及衍生物，对芳环上的多种官能团具有较高的普适性，因此事实上对C-4位砜基取代异喹啉酮类化合物的取代基个数和种类并无特别限制。相应地，邻溴苯甲酰胺衍生物、取代的磺酰基乙腈的取代基个数和种类也无特别限制。有益效果：本专利技术的制备方法工艺和装置简单，可通过一步完成反应，该方法具有反应步骤少、成本低、产率高以及官能团兼容性好等优势。附图说明:图1.重要的有机砜类化合物和异喹啉酮类化合物及化合物设计思路图2.一种铜催化“一锅法”制备C-4位砜基取代异喹啉酮类化合物的合成方法反应机理图具体实施方式下面通过具体实施例进一步说明本专利技术，应该理解的是，本专利技术实施例的制备方法仅仅是用于阐明本专利技术，而不是对本专利技术的限制；在本专利技术构思的前提下，对本专利技术制备方法的简单改进都属于本专利技术要求的保护范围。还应注意到前面提到的本专利技术方法的各个优选的技术特征以及下面具体描述的实施例中的各个具体技术特征可以组合在一起，所有这些技术特征的各种组合由本专利技术具体公开的数值作为上下限的所有数值范围等等都落在本专利技术的范围内。下述实施例中所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂如无特殊说明，均可从商业途径得到或由商业途径所得原料合成。实施例1：室温下，向充满氮气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的2-溴-N-苯基苯磺酰胺类化合物(0.2mmol)，苯磺酰基乙腈(0.3mmol)，氯化亚铜(0.4mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(0.04mmol)，碳酸钠(0.4mmol)，氮气条件下用注射器加入2.0mLDMSO，将反应管放在110℃油浴锅中搅拌24小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种铜催化“一锅法”制备C‑4位砜基取代异喹啉酮类化合物的合成方法,其特征在于：以不同取代的邻溴苯甲酰胺衍生物为原料，以取代的磺酰基乙腈类化合物作为砜基来源，在有机溶剂、氮气和一定温度条件下，以一价铜盐为催化剂，以碳酸盐为碱，以N,N'‑二甲基乙二胺为配体，基于铜催化Ullmann偶联策略反应制得C‑4位砜基取代异喹啉酮类化合物；其中，所述的C‑4位砜基取代异喹啉酮类化合物，通式如式(Ⅰ)所示：
【技术特征摘要】
1.一种铜催化“一锅法”制备C-4位砜基取代异喹啉酮类化合物的合成方法,其特征在于：以不同取代的邻溴苯甲酰胺衍生物为原料，以取代的磺酰基乙腈类化合物作为砜基来源，在有机溶剂、氮气和一定温度条件下，以一价铜盐为催化剂，以碳酸盐为碱，以N,N'-二甲基乙二胺为配体，基于铜催化Ullmann偶联策略反应制得C-4位砜基取代异喹啉酮类化合物；其中，所述的C-4位砜基取代异喹啉酮类化合物，通式如式(Ⅰ)所示：所述的邻溴苯甲酰胺衍生物，为N-苯基邻溴苯甲酰胺或苯环上被取代后的衍生物，或N-烷基邻溴苯甲酰胺衍生物，通式如式(Ⅱ)所示：所述的取代的磺酰基乙腈为苯磺酰基乙腈或其芳环上被取代后的化合物，或烷基取代磺酰基乙腈，其通式如式(Ⅲ)所示：其中：R1为连接在邻溴苯甲酰胺左侧芳环上的取代基，选自卤素；甲基等取代基中的任意一种或多种；R2为连接在氮原子上的各种不同取代的芳烃类化合物或脂肪族类化合物，选自取代芳基；苯乙基；丁基等取代基中的任意一种或多种；R3为连接在砜基上的各种不同取代的芳烃类化合物和脂肪族类化合物，选自取代芳基；甲基等取代基中的任意一种或多种。2.根据权利要求1所述的一种铜催化“一锅法”制备C-4位砜基取代异喹啉酮类化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)室温下，向装有磁力搅拌子的反应管中依次加一定量取代的邻溴苯甲酰胺衍生物，取代的磺酰基乙腈，铜盐催化剂，碳酸盐，N,N'-二甲基乙二胺，氮气条件下用注射器加入有机溶剂，将反应管放在一定温度油浴锅中搅拌反应；(2)反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入一定量去离子水，混合均匀，每次以一定量乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(3:1-10:1，v/v))，制得C-4位砜基取代异喹啉酮类化合物。3.根据权利要求1或2任一项所述的一种铜催化“一锅法”制备C-4位砜基取代异喹啉酮类化合物的合成方法，其特征在于：所述的取代的磺酰基乙腈为邻...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨道山，颜秋莉，
申请(专利权)人：青岛科技大学，
类型：发明
国别省市：山东,37
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。