氮杂环取代18β-甘草次酸衍生物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及氮杂环取代18β‑甘草次酸衍生物及其制备和应用，还涉及包含氮杂环取代18β‑甘草次酸衍生物及其旋光异构体和药学上可接受的盐的药物组合物，及其它们在制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。本发明专利技术涉及的通式I所示的衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐结构如下：其中，X、Y、Z、m如权利要求书和说明书所述。

Nitrogen Heterocyclic Substituted 18beta-Glycyrrhetinic Acid Derivatives and Their Preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
氮杂环取代18β-甘草次酸衍生物及其制备和应用
：本专利技术属于医药
，具体涉及氮杂环取代18β-甘草次酸衍生物及其制备和应用，还涉及包含氮杂环取代18β-甘草次酸衍生物及其旋光异构体和药学上可接受的盐的药物组合物，及其它们在制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。
技术介绍
：18β-甘草次酸是甘草中包含的主要成分甘草酸水解脱去两分子葡萄糖醛酸后的产物，属于齐墩果烷型五环三萜类化合物，具有广泛的药理活性。其中，18β-甘草次酸的抗肿瘤作用一直备受人们关注。但18β-甘草次酸水溶性差，生物利用度低，抗癌活性与现在临床应用的抗癌药物相比差距比较大。为增强其抗肿瘤活性，研究者设计和合成了许多18β-甘草次酸衍生物，其抗肿瘤活性具有显著提升。含氮杂环是一类重要的生物活性物质，许多抗肿瘤化合物中都引入了含氮杂环来提高其活性。同样的，在五环三萜类化合物中引入含氮杂环后，抗肿瘤活性具有显著提高，其理化性质和成药性具有一定改善，因此在18β-甘草次酸中引入含氮杂环，有望获得具有良好抗肿瘤活性和理化性质的药物。本专利技术人设计并合成了一系列氮杂环取代18β-甘草次酸衍生物，经细胞活性筛选，所合成的化合物具有较好的肿瘤细胞生长抑制活性。
技术实现思路
：本专利技术所解决的技术问题是提供氮杂环取代18β-甘草次酸衍生物及其制备方法，还提供了所述氮杂环取代18β-甘草次酸衍生物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。本专利技术涉及通式I所示的衍生物，及其旋光异构体或药学上可接受的盐：X为卤素，卤代C1-C6烷基，C1-C4磺酰基；Y为Y左边连接甘草次酸骨架，右边连接含氮杂环；Z为C，N，O，S；当Z为C时，Z可以被R1、R2所取代，其中，R1、R2可相同或不同，为氢原子，氧代，氨基，卤素，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链亚烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，所述烷基、亚烷基或环烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、二甲胺；R1、R2也可为取代或未取代的C5-C6芳基或杂芳基，所述杂芳基可任选含有1-3个O、N或S的杂原子，所述芳基或杂芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤素；R1、R2也可为C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N或S的杂原子，所述饱和杂环基团可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氧代、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；当Z为S时，Z可以被氢取代、氧代、被二氧代；当Z为N时，Z可以被R3取代，其中，R3可为氢，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，所述烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、二甲胺；R3也可为C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N或S的杂原子，所述饱和杂环基团可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：氢、羟基、氧代、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；m为0-4的整数；n为0-4的整数。本专利技术优选通式I所示的化合物，及其旋光体或药学上可接受的盐，其中，X为F，Cl，Br，I，CF3；Y为Y左边连接甘草次酸骨架，右边连接含氮杂环；Z为C，N，O，S；当Z为C时，Z可以被R1、R2所取代，其中，R1、R2可相同或不同，为氢原子，氧代，氨基，卤素，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链亚烷基，所述烷基、亚烷基或环烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、二甲胺；R1、R2也可为取代或未取代的C5-C6芳基或杂芳基，所述杂芳基可任选含有1-3个O、N或S的杂原子，所述芳基或杂芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤素；R1、R2也可为C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N或S的杂原子，所述饱和杂环基团可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氧代、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；当Z为S时，Z可以被氢取代、被氧代、被二氧代；当Z为N时，Z可以被R3取代，其中，R3可为氢，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，所述烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、二甲胺；R3也可为C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N或S的杂原子，所述饱和杂环基团可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氧代、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；m为0-4的整数；n为0-4的整数。本专利技术优选通式I所示的化合物，及其旋光体或药学上可接受的盐，其中，X为F，Cl，Br，I，CF3；Y为Y左边连接甘草次酸骨架，右边连接含氮杂环；Z为C，N，O，S；当Z为C时，Z可以被R1、R2所取代，其中，R1、R2可相同或不同，为氢原子，氧代，氨基，卤素，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链亚烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，所述烷基、亚烷基或环烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、二甲胺；R1、R2也可为C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N或S的杂原子，所述饱和杂环基团可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氧代、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；当Z为S时，Z可以被氢取代、被氧代、被二氧代；当Z为N时，Z可以被R3取代，其中，R3可为氢，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，所述烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、二甲胺；R3也可为C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N或S的杂原子，所述饱和杂环基团可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氧代、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；m为0-4的整数；n为0-4的整数。本专利技术优选通式I所示的化合物，及其旋光体或药学上可接受的盐，其中，X为F，Cl，Br，I，CF3；Y为Y左边连接甘草次酸骨架，右边连接含氮杂环；Z为C，N，O，S；当Z为C时，Z可以被R1、R2所取代，其中，R1、R2可相同或不同，为氢原子，氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I所示的衍生物，旋光异构体或药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.通式I所示的衍生物，旋光异构体或药学上可接受的盐：其中，X为卤素，卤代C1-C6烷基，C1-C4磺酰基；Y为Y左边连接甘草次酸骨架，右边连接含氮杂环；Z为C，N，O，S；当Z为C时，Z可以被R1、R2所取代，其中，R1、R2可相同或不同，为氢原子，氧代，氨基，卤素，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链亚烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，所述烷基、亚烷基或环烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、二甲胺；R1、R2也可为取代或未取代的C5-C6芳基或杂芳基，所述杂芳基可任选含有1-3个O、N或S的杂原子，所述芳基或杂芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤素；R1、R2也可为C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N或S的杂原子，所述饱和杂环基团可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氧代、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；当Z为S时，Z可以被氢取代、被氧代、被二氧代；当Z为N时，Z可以被R3取代，其中，R3可为氢，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，所述烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、二甲胺；R3也可为C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N或S的杂原子，所述饱和杂环基团可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：氢、羟基、氧代、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；m为0-4的整数；n为0-4的整数。2.如权利要求1所述的衍生物，旋光异构体或药学上可接受的盐：其中，X为F，Cl，Br，I，CF3。3.如权利要求1或2所述的衍生物，旋光异构体或药学上可接受的盐：其中：当Z为C时，Z可以被R1、R2所取代，其中，R1、R2可相同或不同，为氢原子，氧代，氨基，卤素，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链亚烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，所述烷基、亚烷基或环烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、二甲胺；R1、R2也可为C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N或S的杂原子，所述饱和杂环基团可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氧代、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；当Z为S时，Z可以被氢取代、被氧代、被二氧代；当Z为N时，Z可以被R3取代，其中，R3可为氢，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，所述烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、二甲胺；R3也可为C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N或S的杂原子，所述饱和杂环基团可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氧代、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；m为0-4的整数；n为0-4的整数。4.如权利要求1-3任何一项所述的衍生物，旋光异构体或药学上可接受的盐：其中，当Z为C时，Z可以被R1、R2所取代，其中，R1、R2可相同或不同，为氢原子，氨基，卤素；也可为C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N或S的杂原子，所述饱和杂环基团可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氧代、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基；当Z为S时，Z可以被氢取代、被氧代、被二氧代；当Z为N时，Z可以被R3取代，其中，R3可为氢，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，所述烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、二甲胺；也可为C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵临襄，刘丹，黄敏，唐煜，龚萍，王悦桐，景永奎，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21