一种苯基丙酰胺类衍生物的盐及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种苯基丙酰胺类衍生物的盐及其制备方法。具体地，涉及4‑氨基‑1‑((2R,5R,8R,14R)‑2‑(4‑氨基丁基)‑8‑苄基‑5‑异丁基‑4,7,10‑三氧代‑14‑苯基‑3,6,9,12‑四氮杂十五‑1‑酰基)哌啶‑4‑羧酸的钾盐、钠盐、铵盐、镁盐、钙盐及其制备方法，钠盐的晶型及其制备方法。本发明专利技术式(I)化合物的盐具备良好的稳定性、工艺简单易于操作，可更好地用于临床治疗。

Salt of a phenylpropylamide derivative and its preparation method

The invention provides a salt of phenylpropylamide derivatives and a preparation method thereof. Specifically, it involves 4 amino 1 ((2R, 5R, 8R, 8R, 14R), 2 (4 amino butyl) 2 (4 amino butyl) 8 benzyl 8209 5 isobutyl 8209 4, 7, 10 trioxy 14 phenyl 8209, 3, 3, 6, 9, 12 4, 6, 9, 9, 12 tetazazazazazazazazaphenyl penpentadecadecadecadecadecadecadecadecadecadecadecadecadecadecadecadecaSalts, sodium salts, ammonium salts, magnesium salts, calcium salts and their preparation methods, crystal forms of sodium salts and their preparation methods. The salt of compound (I) of the invention has good stability, simple process and easy operation, and can be better used in clinical treatment.

【技术实现步骤摘要】
一种苯基丙酰胺类衍生物的盐及其制备方法
本专利技术涉及4-氨基-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-氨基丁基)-8-苄基-5-异丁基-4,7,10-三氧代-14-苯基-3,6,9,12-四氮杂十五-1-酰基)哌啶-4-羧酸的盐及其制备方法，以及其作为κ阿片样物质受体(KOR受体)激动剂的用途和其在制备治疗和/或预防疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。
技术介绍
阿片受体是一类重要的G蛋白偶联受体，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点，阿片受体激活后对神经系统免疫及内分泌系统具有调节作用，阿片类药物是目前最强且常用的中枢镇痛药。内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的阿片样活性物质，目前已知的内源性阿片肽大致分为脑啡肽、内啡肽、强啡肽和新啡肽几类，中枢神经系统中存在其相应的阿片受体，即μ、δ、κ受体等。κ阿片受体(κ-opioidreceptor,KOR)由380个氨基酸组成，强啡肽是其内源性配体。在感觉神经元、背根神经节细胞和初级传入神经元末梢中均有表达，参与痛觉、神经内分泌、情感行为和认知等重要的生理活动。KOR还与内向整流钾通道和N-型钙离子通道偶联。KOR激动剂能够抑制(钙离子依赖性)外周感觉神经末梢伤害前和炎症前P物质的释放，这可能是其具有抗伤害感受和抗炎作用的原因。除了强啡肽，各种天然生物碱和合成的配体也可与KOR结合。KOR提供了天然的成瘾控制机制，因此，作为受体激动剂的药物具有药物成瘾治疗的潜力。KOR激动剂药物有阿西马朵林(asimadoline)、U-50488、纳洛酮(naloxone)，公开的KOR激动剂专利申请包括WO20071398、WO2008060552、WO09932510、WO2013184794、WO2014089019、WO2014184356和WO2015065867。WO2017211272(申请号PCT/CN2017/087328，申请日2017.06.06)中研究了一种KOR激动剂化合物，该化合物对h-KOR受体具有明显的激动作用、药代性质良好、且能够改善疼痛，具有更为突出的优势，其化合物结构如式(I)所示：由于式(I)所示化合物的溶解度较低，为了进一步提高化合物的溶解度，我们对式(I)所示化合物进行了成盐研究，考察的盐包括钾盐、钠盐、铵盐、镁盐、钙盐等；通过成盐后产物的溶解度有了较大改善，并且考察盐的稳定性等问题，在治疼痛方面具有重要的研究意义。
技术实现思路
本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供一种式(I)所示化合物4-氨基-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-氨基丁基)-8-苄基-5-异丁基-4,7,10-三氧代-14-苯基-3,6,9,12-四氮杂十五-1-酰基)哌啶-4-羧酸的可药用的盐，所述可药用的盐选自无机盐或有机盐，优选一价金属盐、二价金属盐或铵盐，更优选钾盐、钠盐、镁盐、钙盐或铵盐。优选地，所述可药用的盐中式(I)所示化合物的酸根离子与阳离子的摩尔比选自1:1～1:5，优选1:1、1:2或1:3。更优选地，所述可药用的盐中式(I)所示化合物与钾的摩尔比优选1:1；所述可药用的盐中式(I)所示化合物与钠的摩尔比优选1:1；所述可药用的盐中式(I)所示化合物与铵的摩尔比优选1:1。本专利技术还提供一种制备可药用的盐的方法，其特征在于，所述方法包括式(I)所示化合物与相应的碱成盐反应的步骤。上述方案中，所述成盐反应在溶剂中进行，所述溶剂选自水、醇类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、醇类溶剂与腈类溶剂的混合溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂、酮类溶剂与水的混合溶剂、腈类溶剂与水的混合溶剂、腈类溶剂与醇类溶剂和水的混合物溶剂、腈类溶剂与醇类溶剂和酮类溶剂的混合溶剂、腈类溶剂与醇类溶剂、水和酮类溶剂的混合溶剂；所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，所述酮类溶剂优选丙酮，所述腈类溶剂选自乙腈，所述醇类溶剂与腈类溶剂的混合溶剂优选甲醇/乙腈、乙醇/乙腈的混合溶剂；所述腈类溶剂与醇类溶剂和水的混合物溶剂优选乙腈/乙醇/水的混合溶剂，所述腈类溶剂与醇类溶剂和酮类溶剂的混合溶剂优选乙腈/甲醇/丙酮的混合溶剂；所述腈类溶剂与醇类溶剂、水和酮类溶剂的混合溶剂优选乙腈/甲醇/水/丙酮的混合溶剂。本专利技术还提供一种式(II)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在16.47、16.83、32.31、33.36、33.47、37.89和45.09处有特征峰，优选地，所述A晶型在16.47、16.83、27.41、32.31、33.36、33.47、34.08、36.23、37.89、43.83、45.09和47.80处有特征峰。更优选地，所述A晶型在16.47、16.83、27.41、32.31、33.36、33.47、34.08、36.23、36.67、37.89、40.25、41.33、43.83、45.09、47.21、47.80、51.04、51.48、55.20、55.74、56.87和57.21处有特征峰。本专利技术还提供一种制备A晶型的方法，所述方法选自：方法一、将式(II)所示化合物加入溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标A晶型；所述溶剂选自醇类溶剂、腈类溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂、腈类溶剂与水的混合溶剂、醇类溶剂与腈类溶剂和水的混合溶剂，所述醇类溶剂溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，所述腈类溶剂溶剂选自乙腈，所述醇类溶剂与水的混合溶剂优选乙醇与水的混合溶剂，所述腈类溶剂与水的混合溶剂优选乙腈与水的混合溶剂，所述腈类溶剂与醇类溶剂和水的混合物溶剂优选乙腈/乙醇/水的混合溶剂；方法二、将式(I)所示化合物与碱在一种溶剂或混合溶剂中反应，搅拌，析晶，过滤，干燥后即得目标A晶型；所述碱优选氢氧化钠；所述溶剂选自醇类溶剂、腈类溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂、腈类溶剂与水的混合溶剂、醇类溶剂与腈类溶剂和水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，所述腈类溶剂选自乙腈，所述醇类溶剂与水的混合溶剂优选乙醇与水的混合溶剂，所述腈类溶剂与水的混合溶剂优选乙腈与水的混合溶剂，所述腈类溶剂与醇类溶剂和水的混合物溶剂优选乙腈/乙醇/水的混合溶剂；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。本专利技术还提供一种式(II)所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.02、18.12、27.94、29.07、33.88和44.66处有特征峰。优选地，所述B晶型在4.95、5.85、9.02、15.03、18.12、22.29、27.94、29.07、33.88、34.72、39.98和44.66处有特征峰。更优选地，所述B晶型在4.95、5.85、9.02、15.03、18.12、22.29、26.13、26.80、27.94、29.07、30.59、32.23、33.88、34.72、35.78、36.84、39.98、42.17、43.99、44.66、45.48、46.35、48.36、51.24、52.49、53.21和55.33处有特征峰。本专利技术还提供一种制备B晶型的方法，所述方法选自：方法一、将式(II)所示化合物加入溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标B晶型；所述溶剂选自醇类溶剂、腈类溶剂、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示化合物4‑氨基‑1‑((2R,5R,8R,14R)‑2‑(4‑氨基丁基)‑8‑苄基‑5‑异丁基‑4,7,10‑三氧代‑14‑苯基‑3,6,9,12‑四氮杂十五‑1‑酰基)哌啶‑4‑羧酸的可药用的盐，

【技术特征摘要】
2017.12.06 CN 20171127216881.一种式(I)所示化合物4-氨基-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-氨基丁基)-8-苄基-5-异丁基-4,7,10-三氧代-14-苯基-3,6,9,12-四氮杂十五-1-酰基)哌啶-4-羧酸的可药用的盐，所述可药用的盐选自无机盐或有机盐，优选一价金属盐、二价金属盐或铵盐，更优选钾盐、钠盐、镁盐、钙盐或铵盐。2.如权利要求1所述的可药用的盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物的酸根离子与阳离子的摩尔比选自1:1～1:5，优选1:1、1:2或1:3。3.一种制备如权利要求2所述可药用的盐的方法，其特征在于，所述方法包括式(I)所示化合物与碱成盐反应的步骤。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述成盐反应在溶剂中进行，所述溶剂选自水、醇类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、醇类溶剂与腈类溶剂的混合溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂、酮类溶剂与水的混合溶剂、腈类溶剂与水的混合溶剂、腈类溶剂与醇类溶剂和水的混合物溶剂、腈类溶剂与醇类溶剂和酮类溶剂的混合溶剂、腈类溶剂与醇类溶剂、水和酮类溶剂的混合溶剂；所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，所述酮类溶剂优选丙酮，所述腈类溶剂优选自乙腈，所述醇类溶剂与腈类溶剂的混合溶剂优选甲醇/乙腈、乙醇/乙腈的混合溶剂；所述腈类溶剂与醇类溶剂和水的混合物溶剂优选乙腈/乙醇/水的混合溶剂，所述腈类溶剂与醇类溶剂和酮类溶剂的混合溶剂优选乙腈/甲醇/丙酮的混合溶剂；所述腈类溶剂与醇类溶剂、水和酮类溶剂的混合溶剂优选乙腈/甲醇/水/丙酮的混合溶剂。5.一种如权利要求1所述式(I)所示化合物钠盐的A晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在16.47、16.83、32.31、33.36、33.47、37.89和45.09处有特征峰。6.如权利要求5所述的A晶型，其特征在于，所述A晶型在16.47、16.83、27.41、32.31、33.36、33.47、34.08、36.23、37.89、43.83、45.09和47.80处有特征峰。7.如权利要求6所述的A晶型，其特征在于，所述A晶型在16.47、16.83、27.41、32.31、33.36、33.47、34.08、36.23、36.67、37.89、40.25、41.33、43.83、45.09、47.21、47.80、51.04、51.48、55.20、55.74、56.87和57.21处有特征峰。8.一种制备如权利要求5-7中任一项所述A晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：方法一、将式(I)所示化合物钠盐加入溶剂中，析晶过滤，干燥后即得目标A晶型；所述溶剂选自醇类溶剂、腈类溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂、腈类溶剂与水的混合溶剂、醇类溶剂与腈类溶剂和水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，所述腈类溶剂选自乙腈，所述醇类溶剂与水的混合溶剂优选乙醇与水的混合溶剂，所述腈类溶剂与水的混合溶剂优选乙腈与水的混合溶剂，所述腈类溶剂与醇类溶剂和水的混合物溶剂优选乙腈/乙醇/水的混合溶剂；方法二、将式(I)所示化合物与碱在一种溶剂或混合溶剂中反应，搅拌，析晶，过滤，干燥后即得目标A晶型；所述碱优选氢氧化钠；所述溶剂选自醇类溶剂、腈类溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂、腈类溶剂与水的混合溶剂、醇类溶剂与腈类溶剂和水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，所述腈类溶剂选自乙腈，所述醇类溶剂与水的混合溶剂优选乙醇与水的混合溶剂，所述腈类溶剂与水的混合溶剂优选乙腈与水的混合溶剂，所述腈类溶剂与醇类溶剂和水的混合物溶剂优选乙腈/乙醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹笑立，赵苗苗，杜振兴，王立坤，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32