用作蛋白质调节剂的杂环酰胺制造技术

本申请涉及用作蛋白质调节剂的杂环酰胺。具体地，本申请公开了具有式(I‑N)的化合物，或其互变异构体，或其盐特别是药学上可接受的盐，其中q、r、s、A、B、C、R

【技术实现步骤摘要】
用作蛋白质调节剂的杂环酰胺本申请是中国专利技术专利申请(申请日：2017年4月5日；申请号：201780022379.8(国际申请号：PCT/IB2017/051945)；专利技术名称：用作蛋白质调节剂的杂环酰胺)的分案申请。相关申请本申请要求2016年4月7日提交的美国临时申请号62/319358，2017年2月21日提交的美国临时申请号62/461301，和2017年2月22日提交的美国临时申请号62/461975，将其整体内容在此引入作为参考。
本专利技术涉及杂环酰胺，其可用作跨膜蛋白173(TMEM173)的调节剂，其也称为STING(干扰素基因的刺激剂))，以及制备和使用其的方法。
技术介绍
脊椎动物不断受到微生物侵袭的威胁，并进化出免疫防御机制，以消除感染的病原体。在哺乳动物中，这种免疫系统包括两个分支：天然免疫和适应性免疫。天然免疫系统是由模式识别受体(PRRs)启动的第一道防线，所述模式识别受体检测来自病原体的配体以及损伤相关的分子模式(TakeuchiO.etal,Cell,2010:140,805-820)。已经识别出越来越多的这些受体，包括Toll样受体(TLR)、C型凝集素受体、视黄酸诱导型基因I(RIG-1)样受体和NOD样受体(NLR)以及双链DNA传感器。PRRs的激活导致参与炎症应答的基因的上调，包括抑制病原体复制并促进适应性免疫的1型干扰素、促炎细胞因子和趋化因子。衔接蛋白STING(干扰素基因刺激蛋白)也已知为TMEM173、MPYS、MITA和ERIS，其已经被识别为对胞质核酸的天然免疫应答中的中心信号分子(IshikawaHandBarberGN,Nature,2008:455,674-678；WO2013/1666000)。STING的激活引起IRF3和NFκB通路的上调，从而诱导干扰素-β和其他细胞因子。STING对于病原体或宿主来源的胞质DNA的应答是至关重要的，并且对被称为环状二核苷酸(CDN)的不寻常核酸也是至关重要的。CDN首先被识别为负责控制原核细胞中的众多应答的细菌二级信使。细菌CDN(如c-di-GMP)是以两个3',5'磷酸二酯连接键为特征的对称分子。近来已经通过X射线晶体学证实了由细菌CDN直接激活STING(BurdetteDLandVanceRE,NatureImmunology,2013:14,19-26)。因此，细菌CDN及其类似物作为潜在的疫苗佐剂已经引起了人们的兴趣(LibanovaR.etal,MicrobialBiotechnology2012:5,168-176；WO2007/054279,WO2005/087238)。最近，已经阐明了对胞质DNA的应答，并且显示出涉及通过被称为环状GMP-AMP合酶(cGAS，先前称为C6orfl50或MB21D1)的酶产生一种新型哺乳动物CDN信号分子(称为cGAMP)，其随后激活STING。与细菌CDN不同，cGAMP是一种不对称分子，特征在于它是混合的2',5'和3',5'磷酸二酯键(GaoPetal,Cell,2013:153，1094-1107)。cGAMP(II)与STING的相互作用也已经通过X射线晶体学证明(CaiXetal,MolecularCell,2014:54,289-296)。干扰素首先被描述为可以保护细胞免受病毒感染的物质(Isaacs&Lindemann,J.VirusInterference.Proc.R.Soc.Lon.Ser.B.Biol.Sci.1957:147,258-267)。在人类中，I型干扰素是由染色体9上的基因编码并且编码干扰素α(IFNα)的至少13种同工型和干扰素β(IFNβ)的一种同工型的相关蛋白家族。重组IFNα是第一个批准的生物治疗剂，并且已成为病毒感染和癌症中的重要疗法。除了对细胞的直接抗病毒活性外，已知干扰素是作用于免疫系统细胞的免疫应答的高效调节剂。施用小分子化合物可以调节天然免疫应答(包括I型干扰素产生和其他细胞因子的活化或抑制)，这成为治疗或预防包括病毒感染和自身免疫性疾病在内的人类疾病的重要策略。这种类型的免疫调节策略有可能识别出这样的化合物：其不仅可以用于感染性疾病先天免疫，而且用于癌症(Zitvogel，L.，等人，NatureReviewsImmunology，201515(7)，p405-414),过敏性疾病(MoisanJ.etal,Am.J.Physiol.LungCellMol.Physiol.,2006:290,L987-995),神经变性疾病如肌萎缩侧索硬化和多发性硬化(Lemos，H.等人，J.Immunol.，2014：192(12)，5571-8；Cirulli，E.等人，Science，2015：347(6229)，1436-41；Freischmidt，A.，等人，Nat.Neurosci.，18(5)，631-6)，其他炎性病症如肠易激综合征(Rakoff-NahoumS.,Cell.,2004,23,118(2):229-41),以及作为疫苗佐剂(Persingetal.TrendsMicrobiol.2002:10(10Suppl),S32-7和Dubenskyetal.,TherapeuticAdvancesinVaccines,publishedonlineSept.5,2013)。STING对于抗微生物宿主防御至关重要，包括保护抗一系列DNA和RNA病毒和细菌(Barber等人，Nat.Rev.Immunol.2015：15(2)：87-103，Ma和Damania，CellHost&Microbe，2016：19(2)150-158中综述)。疱疹病毒科，黄病毒科，冠状病毒科，乳头瘤病毒科，腺病毒科，肝DNA病毒科，邻-和副粘病毒科和弹状病毒科已经进化出机制来抑制STING介导的I型干扰素的产生和逃避宿主的免疫控制(Holm等人,NatComm.2016:7:10680；Ma等人,PNAS2015:112(31)E4306-E4315；Wu等人,CellHostMicrobe2015:18(3)333-44；Liu等人,JVirol2016:90(20)9406-19；Chen等人,ProteinCell2014:5(5)369-81；Lau等人,Science2013:350(6260)568-71；Ding等人,JHepatol2013:59(1)52-8；Nitta等人,Hepatology201357(1)46-58；Sun等人,PloSOne2012:7(2)e30802；Aguirre等人,PloSPathog2012:8(10)e1002934；Ishikawa等人,Nature2009:461(7265)788-92)。因此，STING的小分子活化可有益于治疗这些传染病。相反，增加和延长的I型IFN产生与各种慢性感染相关，包括分枝杆菌(Collins等人,CellHostMicrobe2015：17(6)820-8)；Wassermann等人,CellHostMicrobe2015：17(6)799-810；Watson等人,CellHost本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，其为(E)‑1‑(4‑(5‑氨基甲酰基‑2‑(1‑乙基‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)丁‑2‑烯‑1‑基)‑2‑(1‑乙基‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺基)‑7‑(3‑吗啉代丙氧基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑5‑甲酰胺，且具有如下结构：

【技术特征摘要】
2016.04.07 US 62/319,358;2017.02.21 US 62/461,301;1.化合物，其为(E)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，且具有如下结构：或其互变异构体,或其药学上可接受的盐,或其水合物。2.根据权利要求1的化合物，其为(E)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的药学上可接受的盐，或其互变异构体。3.根据权利要求1的化合物，其为(E)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺,或其互变异构体。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：AK查恩利，MG达西，JW多德森，X董，TV休斯，J康，LK莱斯特，Y连，Y李，JF梅尔曼，N内文斯，JM拉曼朱鲁，JJ罗马诺，GZ王，G叶，D张，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB