一种达卡他韦关键中间体的工业化生产方法技术

本发明专利技术涉及生物化工技术领域，具体涉及达卡他韦中间体5,5'‑[1,1'‑联苯]‑4,4'‑二基双[2‑(2S)‑2‑吡咯烷基‑1H‑咪唑]四盐酸盐工业化生产方法，采用一锅化法合成5,5'‑[1,1'‑联苯]‑4,4'‑二基双[2‑(2S)‑2‑吡咯烷基‑1H‑咪唑]四盐酸盐，与现有的工艺比较，本发明专利技术提供的达卡他韦中间体5,5'‑[1,1'‑联苯]‑4,4'‑二基双[2‑(2S)‑2‑吡咯烷基‑1H‑咪唑]四盐酸盐工业化生产方法能够高效、稳定的生产出高品质5,5'‑[1,1'‑联苯]‑4,4'‑二基双[2‑(2S)‑2‑吡咯烷基‑1H‑咪唑]四盐酸盐，纯度大于99%，未知单一杂质小于0.3%。

A Method for Industrialized Production of Key Intermediates of Dakatavir

【技术实现步骤摘要】
一种达卡他韦关键中间体的工业化生产方法
本专利技术涉及生物化工
，具体涉达卡他韦关键中间体5,5'-[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[2-(2S)-2-吡咯烷基-1H-咪唑]四盐酸盐工业化生产方法。
技术介绍
5,5'-[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[2-(2S)-2-吡咯烷基-1H-咪唑]四盐酸盐，达卡他韦中间体。英文名称：1H-IMidazole,5,5'-[1,1'-biphenyl]-4,4'-diylbis[2-(2S)-2-pyrrolidinyl-,hydrochloride(1:4)。CAS号：1009119-83-8。5,5'-[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[2-(2S)-2-吡咯烷基-1H-咪唑]四盐酸盐是合成达卡他韦的关键中间体。达卡他韦(Daklinza)是由美国百时美-施贵宝公司(BMS)研制的口服丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂。继2014年欧盟批准其与联合其他抗病毒药用于基因型1-4慢性丙型肝炎成人患者的治疗后，2015年7月美国FDA批准其与索非布韦联合用于慢性HCV基因型3感染的治疗。达卡他韦是第一个无需同时给予干扰素或利巴韦林即可有效治疗基因型3HCV感染的药物，为该类患者提供了一个新选择，包括那些不能耐受利巴韦林患者。据估计，全世界约有1.85亿人感染丙型肝炎病毒(HCV)。近年来我国丙肝患者增长明显，丙肝感染率约为3.2％，患者数约4000万。目前，基于达卡他韦的丙肝治疗方案已获得横跨欧洲、中美洲、南美洲及亚太地区50多个国家批准。达卡他韦通过抑制慢性HCV病毒RNA复制和病毒组装，治疗丙型肝炎。其已被美国等部分国家列入治疗指南。该药在我国仿制品种要到2033年才能上市。截止目前国内工业化生产5,5'-[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[2-(2S)-2-吡咯烷基-1H-咪唑]四盐酸盐的企业很少，在国内专利申报还在研究范围内，远达不到工业化生产的要求，且其产量及产品品质均达不到原料生产的要求。达卡他韦的研究市场巨大，作为达卡他韦关键中间体，5,5'-[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[2-(2S)-2-吡咯烷基-1H-咪唑]四盐酸盐研究及工业化生产。
技术实现思路
本专利技术主要是针对目前现有5,5'-[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[2-(2S)-2-吡咯烷基-1H-咪唑]四盐酸盐生产工艺过程中，产品合成路线较长，步骤较多，后处理繁琐，收率较低等一系列问题提供了一种5,5'-[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[2-(2S)-2-吡咯烷基-1H-咪唑]四盐酸盐工业化一锅化法连续生产方法。为了达到上述目的，本专利技术的技术方案是：一种达卡他韦关键中间体的工业化生产方法，包括如下步骤：(1)原料联苯在催化剂存在下，与氯乙酰氯发生傅克反应得到化合物1；(2)化合物1在缚酸剂存在下，与N-Boc-脯氨酸发生缩合反应；反应结束后，经过后处理得到化合物2的有机溶液直接用于下一步反应；(3)步骤(2)中得到的化合物2有机相，在醋酸铵存在下回流反应发生缩合反应，经过后处理反应得到化合物3的有机相，可直接用于下一步反应；(4)步骤(3)中得到的化合物3的有机相，经酸性条件下脱Boc酸酐，并通过溶剂重结晶，得到目标产品5,5'-[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[2-(2S)-2-吡咯烷基-1H-咪唑]四盐酸盐；优选的，所述步骤(1)中的溶剂选自甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷。优选的，所述步骤(1)中催化剂为无水三氯化铝。优选的，所述步骤(1)中联苯、无水三氯化铝和氯乙酰氯的摩尔比为1：1.0～5.0：2.0～5.0；进一步的，所述步骤(1)中联苯、无水三氯化铝和氯乙酰氯的摩尔比为1：2.0～4.0：2.0～4.0。优选的，所述步骤(1)中联苯与溶剂的质量比为1：5～15。优选的，所述步骤(2)中缚酸剂选自DIPEA、三乙胺或N-甲基吗啉。优选的，所述步骤(2)中反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷。优选的，所述步骤(2)中化合物1、缚酸剂和N-Boc-脯氨酸的摩尔比为1：2.0～5.0：2.0～5.0；所述步骤(2)中化合物1、缚酸剂和N-Boc-脯氨酸的摩尔比为1：2.0～4.0：2.0～4.0。优选的，所述步骤(2)中化合物1与溶剂的质量比为1：5～10。优选的，所述步骤(3)中醋酸铵与步骤(2)中化合物1的质量比为1：1.5～3.0。优选的，所述步骤(4)中酸性条件为，用酸调节pH至1-2；进一步的，使用盐酸调节pH。与现有的工艺比较，本专利技术提供的达卡他韦中间体5,5'-[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[2-(2S)-2-吡咯烷基-1H-咪唑]四盐酸盐工业化生产方法能够高效、稳定的生产出高品质5,5'-[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[2-(2S)-2-吡咯烷基-1H-咪唑]四盐酸盐，纯度大于99％，未知单一杂质小于0.3％。具体实施方式实施例1化合物1合成(1)氮气保护下，向1000L反应釜中抽入400kg二氯甲烷，搅拌下投入原料联苯80kg(分子量154.2，519mol)，搅拌溶解并降温；(2)反应体系降温至0℃以下，分批加入无水氯化铝208kg(分子量133.3，1560mol)，加料过程反应有明显放热，控制反应体系温度；(3)控制体系反应温度0℃条件下，缓慢滴加氯乙酰氯176kg(分子量112.9,1560mol)；(4)滴加完毕后，反应体系缓慢升温至25℃，并保持该反应温度，液相中控直至反应结束；(5)反应结束后，反应液直接浓缩至无二氯甲烷采出，并用高真空抽空。加入1000kg酸水打浆两次；(6)离心烘干，得化合物1，粗品160kg，摩尔收率超百。检测纯度后可直接用于下一步反应。化合物2合成(1)向2000L反应釜中抽入1200kg甲苯，搅拌下投入原料化合物1135kg(分子量307.2，439mol)，Boc-L-脯氨酸199.78kg(分子量215.3，928mol)，搅拌溶解；(2)控温30℃以下，通过高位槽滴加三乙胺93.93kg(分子量101.2，928mol)，滴加时控制温度20-30℃，滴加过程反应有明显放热，控制在2h左右滴完。滴完后控制反应体系温度回流反应，中控反应结束；(3)反应结束后，反应体系降温；搅拌下向反应釜体系中加入碱液(400kg)搅拌洗涤0.5h后，静置1h分层；分得的有机相再用碱液(400kg)搅拌0.5h洗涤一次，再静置分层；分得的有机相用清水搅拌洗涤一次，干燥压滤；溶液可直接用于下一步反应化合物3合成(1)将上述反应得到的化合物2的甲苯溶液加热升温至全部溶解后，一次性加入乙酸铵237kg，最后控制在95-100℃回流分水；(2)回流分水，取样分析，中控直至反应结束；(3)反应合格后，降温至室温，经高位槽向反应体系中加入332kg甲醇，搅拌继续降温析晶至10℃以下，再搅拌2h后离心，得到产品化合物3粗品。(4)向1000L的釜中抽入甲醇420kg，搅拌下将上面的化合物3粗品，升温至回流下打浆，回流1h后，降温至10℃以下，再搅拌0.5h后离心。(5)向2000L的釜中抽入DMF868kg，搅拌升温至80℃保温，再将上面甲醇打浆纯化得到的粗产品加入，继续保温搅拌溶解1h。全溶后，打开冷凝器冷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种达卡他韦关键中间体的工业化生产方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)原料联苯在催化剂存在下，与氯乙酰氯发生傅克反应得到化合物1；(2)化合物1在缚酸剂存在下，与N‑Boc‑脯氨酸发生缩合反应；反应结束后，经过后处理得到化合物2的有机溶液直接用于下一步反应；(3)步骤(2)中得到的化合物2有机相，在醋酸铵存在下回流反应发生缩合反应，经过后处理反应得到化合物3的有机相，可直接用于下一步反应；(4)步骤(3)中得到的化合物3的有机相，经酸性条件下脱Boc酸酐，并通过溶剂重结晶，得到目标产品5,5'‑[1,1'‑联苯]‑4,4'‑二基双[2‑(2S)‑2‑吡咯烷基‑1H‑咪唑]四盐酸盐；

【技术特征摘要】
1.一种达卡他韦关键中间体的工业化生产方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)原料联苯在催化剂存在下，与氯乙酰氯发生傅克反应得到化合物1；(2)化合物1在缚酸剂存在下，与N-Boc-脯氨酸发生缩合反应；反应结束后，经过后处理得到化合物2的有机溶液直接用于下一步反应；(3)步骤(2)中得到的化合物2有机相，在醋酸铵存在下回流反应发生缩合反应，经过后处理反应得到化合物3的有机相，可直接用于下一步反应；(4)步骤(3)中得到的化合物3的有机相，经酸性条件下脱Boc酸酐，并通过溶剂重结晶，得到目标产品5,5'-[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[2-(2S)-2-吡咯烷基-1H-咪唑]四盐酸盐；2.如权利要求1所述的达卡他韦关键中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂选自甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷。3.如权利要求1所述的达卡他韦关键中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中催化剂为无水三氯化铝。4.如权利要求1所述的达卡他韦关键中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中联苯、无水三氯化铝...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉琴，陈连方，孟硕，
申请(专利权)人：常州吉恩药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32