一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的二马来酸盐的II晶型及其制备方法。该II晶型具备良好的化学稳定性和晶型稳定性，可更好地用于临床治疗。

Crystal form and preparation method of a tyrosine kinase inhibitor Dimaleate

The invention relates to a crystal form of Dimaleate of tyrosine kinase inhibitor and a preparation method thereof. Specifically, the invention relates to a Dimaleate II crystal form of an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor and a preparation method thereof. The II crystal has good chemical stability and crystal stability, and can be better used in clinical treatment.

【技术实现步骤摘要】
一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法
本专利技术涉及酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法。
技术介绍
研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生。酪氨酸激酶抑制剂从2001年开始上市，已成为异军突起的一类新型抗癌药。表皮生长因子受体(EGFR)是受体酪氨酸激酶家族的一员，表皮生长因子受体通路在肿瘤发生、发展过程中起非常重要的作用，目前已成为肿瘤治疗领域最主要的研究和开发靶点之一。现已经上市的此类药物有埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)和拉帕替尼(lapatinb,Tykerb，GW572016)。WO2011029265A1(公开日2011.03.17)公开一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，其化学名为(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺，该药物分子具有明显的药代、药效优势，结构如式(II)所示：WO2014008794A1(公开日2014.01.16)公开式(II)所示化合物的二马来酸盐的I晶型，该盐的结构如式(I)所示：作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶体结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶体结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，在I晶型的基础上我们又发现了II晶型。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺二马来酸盐(如式(I)所示)的II晶型及其制备方法，该晶型具备良好的稳定性。本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供一种式(I)所示化合物的II晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.0、6.6、7.9、12.3、17.9、19.2、20.5、22.5、25.0和26.4处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2，优选的，所述衍射角2θ角在6.0、6.6、7.9、12.3、13.3、15.0、15.9、17.9、18.4、19.2、20.5、22.5、23.7、24.3、25.0、26.4、27.3、27.8和29.6处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。更优选的，所述衍射角2θ角在5.95、6.61、7.86、9.00、9.90、10.48、11.45、12.34、13.32、14.32、15.00、15.85、17.89、18.41、19.22、20.49、22.46、23.65、24.28、25.00、26.36、27.30、27.76、29.56和30.90处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。本专利技术还提供一种制备II晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：(1)将式(I)所示化合物加入溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标II晶型；所述溶剂选自醇类、醚类、醇类与醚类的混合溶剂、醇类与水的混合溶剂或醚类与水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选正丁醇或异戊醇，所述醚类溶剂优选二元醇醚类溶剂，所述二元醇醚类溶剂优选丙二醇醚或乙二醇醚，所述丙二醇醚溶剂优选丙二醇甲醚；(2)将式(I)所示化合物的游离态与马来酸在一种溶剂或混合溶剂中反应，搅拌，析晶，过滤，干燥后即得目标II晶型；所述溶剂选自醇类或醚类溶剂，所述混合溶剂选自醇类与醚类或一种或多种不同醇类的混合溶剂，所述醇类溶剂优选正丁醇或异戊醇，所述醚类溶剂优选二元醇醚类溶剂，所述二元醇醚类溶剂优选丙二醇醚或乙二醇醚，所述丙二醇醚溶剂优选丙二醇甲醚，所述一种或多种不同醇类的混合溶剂优选正丁醇与异戊醇的混合溶剂。本专利技术还涉及II晶型的药物组合物，所述药物组合物由II晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组成。本专利技术还涉及II晶型、II晶型的药物组合物在制备治疗和/或预防与蛋白质激酶有关的疾病或病症的药物中的用途，所述蛋白质激酶选自EGFR受体酪氨酸激酶或HER-2受体酪氨酸激酶，所述疾病或病症选自癌症，所述癌症优选肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对所得到式(I)所示化合物的II晶型进行结构测定、晶型研究。晶型重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。本专利技术析晶的方法有室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶、加入晶种诱导析晶等，所述冷却的温度选自40℃以下，优选-10℃至40℃，所述析晶过程中还可以搅拌。本专利技术晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型等。专利技术详述在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本专利技术，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。本专利技术所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本专利技术所述的“醇类溶剂”是指一个或多个“羟基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异戊醇或三氟乙醇。本专利技术所述的“醚类溶剂”是指含有醚键-O-且碳原子数为1至10个的链状化合物或环状化合物，优选二元醇醚类溶剂(二元醇醚是指分子中的两个羟基可以形成单醚或二醚)，具体实例包括但不限于：四氢呋喃、乙醚、乙二醇醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环。本专利技术所述的“混合溶剂”是指一种或多种不同种类的有机溶剂按照一定比例混合而成的溶剂；所述混合溶剂优选为醇类与醚类的混合溶剂、醇类与水的混合溶剂或醚类与水的混合溶剂；所述醇类溶剂优选正丁醇或异戊醇，所述醚类溶剂优选二元醇醚类溶剂，所述二元醇醚类溶剂优选丙二醇醚或乙二醇醚，所述丙二醇醚溶剂优选丙二醇甲醚，更优选正丁醇/四氢呋喃、异戊醇/1,4-二氧六环、正丁醇/水、异戊醇/水、丙二醇醚/水，所述一定比例可以是体积比或者质量比，体积比例选自0.05:1～1:0.05，优选为1:1、1:2、2:1、4:1、5:1或10:1，质量比例选自10:1-1:10，优选5:1、2:1、1:2或1.6:1；。本专利技术所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2dsinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物的II晶型，其特征在于：使用Cu‑Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.0、6.6、7.9、12.3、17.9、19.2、20.5、22.5、25.0和26.4处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2，

【技术特征摘要】
2017.06.29 CN 20171051423561.式(I)所示化合物的II晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.0、6.6、7.9、12.3、17.9、19.2、20.5、22.5、25.0和26.4处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2，2.如权利要求1所述的II晶型，其特征在于，所述衍射角2θ角在6.0、6.6、7.9、12.3、13.3、15.0、15.9、17.9、18.4、19.2、20.5、22.5、23.7、24.3、25.0、26.4、27.3、27.8和29.6处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。3.如权利要求1所述的II晶型，其特征在于，所述衍射角2θ角在5.95、6.61、7.86、9.00、9.90、10.48、11.45、12.34、13.32、14.32、15.00、15.85、17.89、18.41、19.22、20.49、22.46、23.65、24.28、25.00、26.36、27.30、27.76、29.56和30.90处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。4.一种制备如权利要求1-3中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹笑立，王立坤，杜振兴，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32