作为APJ激动剂的6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-甲酰胺制造技术

本申请提供其中所有变量如说明书所定义的式(I)化合物及包含任何此类新颖化合物的组合物。这些化合物为可用作药物的APJ激动剂。

6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-formamide as APJ agonist

This application provides all variables such as formula (I) compounds defined in the specification and compositions containing any such novel compounds. These compounds can be used as APJ agonists for drugs.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为APJ激动剂的6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-甲酰胺对相关申请的交叉引用本申请要求2016年3月24日提交的美国临时申请62/312,780的优先权，将其全文并入本申请。
本申请提供作为APJ激动剂的新颖的1，4-二氢嘧啶-5-甲酰胺及其类似物、含有其的组合物及使用其例如用于治疗或预防心力衰竭、动脉粥样硬化、缺血性心脏病及相关病状的方法。
技术介绍
心力衰竭(HF)及相关并发症构成了发达国家的主要健康负担，其中仅在美国就估计有5,700,000人发病(Roger，V.L.等人，Circulation，125(1)：e2-e220(2012))。虽然近二十年来取得了很大进步，但是预后仍然很差，其中诊断后5年内的存活率仅为～50％(Roger，V.L.等人，JAMA，292(3)：344-350(2004))。除了差的存活率以外，生活质量降低及复发住院构成了对开发新颖治疗选择的明显尚未满足的医药需求。HF是以心脏不能输送足够的血液及氧气供应以满足体内器官的代谢需求为特征的临床综合征。与HF相关的主要症状包括归因于肺水肿的呼吸短促、疲劳、运动耐力降低及下肢水肿。HF的病因学由于多种相关风险因素及潜在病因而是非常复杂的。HF的主要病因为冠状动脉疾病及心脏缺血、急性心肌梗塞、内源性心肌病及未经控制的慢性高血压。HF可急性发展(心肌梗塞后的功能受损)或发展成以长期适应不良性心脏组织重塑、肥大及心脏功能障碍(例如归因于未经控制的长期高血压)为特征的慢性病状。根据诊断标准及心室功能障碍的类型将HF分为两个主要的组即具有“降低射血分数”(HFrEF)的HF或具有“保留射血分数”(HFpEF)的HF。两种类型均与类似的体征及症状相关，但是在心室功能受损的类型方面是不同的(Borlaug，B.A.等人，Eur.HeartJ.，32(6)：670-679(2011))。已暗示APJ受体(APLNR)及其内源性肽配体爱帕琳肽(apelin)为心血管功能的重要调节物及用于治疗性干预HF的候选物(综述参见Japp，A.G.等人，Biochem.Pharmacol.，75(10)：1882-1892(2008))。由临床前疾病模型及人心力衰竭患者积累的证据已暗示爱帕琳肽及APJ激动在处置HF中是有益的。缺乏爱帕琳肽或APJ基因的小鼠具有受损的肌细胞收缩性(Charo，D.N.等人，Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.，297(5)：H1904-H1913(2009))。爱帕琳肽敲除(KO)小鼠随衰老而发展出进行性心脏功能障碍且在主动脉缩窄(TAC)的模型中较易于患上HF(Kuba，K.等人，Circ.Res.，101(4)：e32-42(2007))。慢性HF中的功能受损为对心脏的长期需求的结果且与适应不良性心脏重塑相关，而适应不良性心脏重塑表现为心脏肥大、增加的炎症及间质纤维化，其最终导致心脏性能降低。急性给药爱帕琳肽在正常条件下及亦在心力衰竭的模型中增加啮齿动物的心输出量(Berry，M.F.，Circulation，110(11Suppl.1)：II187-II193(2004))。心脏收缩性的直接加强及动脉和静脉床中外周血管阻力的降低导致心脏输出量的增加(Ashley，E.A.，Cardiovasc.Res.，65(1)：73-82(2005))。血管阻力的降低使心脏的前负荷及后负荷得以降低且因此使工作负荷得以降低(Cheng，X.等人，Eur.J.Pharmacol.，470(3)：171-175(2003))。与啮齿动物研究类似地，将爱帕琳肽急性输注至健康人类受试者及患有心力衰竭的患者产生类似的血液动力学应答，其中心脏输出量是增加的且外周及冠状动脉中的血管舒张性应答是增加的(Japp，A.G.等人，Circulation，121(16)：1818-1827(2010))。爱帕琳肽的正性肌力作用的机制尚未完全理解，但是由于不增加心率而似乎不同于临床上使用的β1-肾上腺素能激动剂(多巴酚丁胺)。爱帕琳肽的血管舒张作用主要经由内皮氧化氮合酶途径介导(Tatemoto，K.，Regul.Pept.，99(2-3)：87-92(2001))。爱帕琳肽在缺氧条件下被诱导，促进血管生成且已被证实在缺血-再灌注模型中限制梗塞大小(Simpkin，J.C.，BasicRes.Cardiol.，102(6)：518-528(2007))。除了对急性给药爱帕琳肽进行评估的上述研究以外，若干研究已清楚地显示出长期给药爱帕琳肽在HF的多种慢性啮齿动物模型(包括血管紧张素II模型、TAC模型及大鼠Dahl盐敏感型模型)中的有益作用(Siddiquee，K.等人，J.Hypertens.，29(4)：724-731(2011)；Scimia，M.C.等人，Nature，488(7411)：394-398(2012)；Koguchi，W.等人，Circ.J.，76(1)：137-144(2012))。在这些研究中，长期输注爱帕琳肽降低了心脏肥大及心脏纤维化且与心脏性能的改善相关。遗传学证据亦显示APJ基因的多态性与HF的较慢进展是相关的(Sarzani，R.等人，J.Card.Fail.，13(7)：521-529(2007))。重要地，虽然APJ及爱帕琳肽的表达可能随HF的进展而大幅降低或变化，但是爱帕琳肽的心血管血液动力学作用在患有HF并接受标准护理疗法的患者中是持久的(Japp，A.G.等人，Circulation，121(16)：1818-1827(2010))。概言之，大量证据表明APJ受体激动在HF中发挥心脏保护作用且就HF患者而言可具有潜在的益处。爱帕琳肽在循环中的极短半衰期限制了其治疗用途且因此需要以下APJ受体激动剂，其具有改善的药物动力学及信号传导分布同时保持或提高内源性APJ激动剂爱帕琳肽的有益作用。
技术实现思路
本申请提供可用作APJ激动剂的1，4-二氢嘧啶-5-甲酰胺及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。本申请亦提供用于制备本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物的方法及中间体。本申请亦提供药物组合物，其包含药用载体及至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。本申请化合物可用于治疗和/或预防与APJ相关的多种疾病或病症例如心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌病、糖尿病及相关病状，包括但不限于急性冠状动脉综合征、心肌缺血、高血压、肺高血压、冠状动脉痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、心绞痛、肾病、代谢综合征及胰岛素抵抗。本申请化合物可用于疗法。本申请化合物可用于制备用于治疗和/或预防与APJ相关的多种疾病或病症的药物。本申请化合物可单独使用，与本申请其它化合物联用或与一种或多种其它药物联用。本申请其它特征及优点通过以下详细描述及权利要求书将是明显的。具体实施方式I.本申请化合物在第一个方面，本申请尤其提供式(I)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药或溶剂化物：其中alk为经0-5个Re取代的C1-6亚烷基；环B独立选自C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、双环碳环基及6员杂芳基；R1在每次本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药用盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.24 US 62/312,7801.式(I)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药用盐：其中alk为经0-5个Re取代的C1-6亚烷基；环B独立选自C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、双环碳环基及6员杂芳基；R1在每次出现时独立选自H、卤素、NO2、-(CH2)nORb、-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、经0-3个Re取代的C1-4烷基、经0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基及经0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；R2独立选自经0-3个Re取代的C1-10烷基、经0-3个Re取代的C2-5烯基、经0-3个Re取代的芳基、经0-3个Re取代的杂芳基及经0-3个Re取代的C3-6环烷基；其条件为当R2为C1-5烷基时，除连接至嘧啶环的碳原子外的碳原子及与其连接的基团可经O、N及S替换；R3独立选自H及C1-5烷基；R4独立选自-(CR7R7)n-R6、-(CR7R7)nOR6、-(CR7R7)nS(O)pR6、-(CR7R7)nC(＝O)R6、-(CR7R7)nNRaR6、-(CR7R7)nNRaC(＝O)R6、-(CR7R7)nS(O)pNRaR6及-(CR7R7)nNRaS(O)pR6；或者，R3和R4及与它们都连接的氮原子一起形成杂环或螺杂环，其包含碳原子及额外的1至4个选自NR5a、O及S的杂原子且经0-5个R5取代；R5在每次出现时独立选自OH、卤素、-(CR7R7)n-R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-NRaR6、-C(＝O)NRaR6、-NRaC(＝O)R6、-NRaC(＝O)OR6、-OC(＝O)NRaR6、-C(＝O)OR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6及-NRaS(O)pR6；R5a在每次出现时独立选自-C(＝O)OR6、-C(＝O)NRaR6、-(CR7R7)n-R6、-C(＝O)-R6及-S(O)pR6；R6在每次出现时独立选自-(CR7R7)n-C3-10碳环基及-(CR7R7)n-杂芳基，其各自经0-3个R8取代；R7在每次出现时独立选自H、C1-4烷基及经0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-12碳环基；R8在每次出现时独立选自H、卤素、-(CH2)nORb、＝O、-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、经0-3个Re取代的C1-5烷基、经0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基及经0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Ra在每次出现时独立选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基及经0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra及与它们都连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；Rb在每次出现时独立选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基及经0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Rc在每次出现时独立选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基及杂环基；Re在每次出现时独立选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)nORf、-S(O)pRf、-C(＝O)NRfRf、-NRfC(＝O)Rf、-S(O)pNRfRf、-NRfS(O)pRf、-NRfC(＝O)ORf、-OC(＝O)NRfRf及-(CH2)nNRfRf；Rf在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(任选经卤素及OH取代)、C3-6环烷基及苯基；或Rf和Rf及与它们都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；n在每次出现时独立选自0、1、2、3及4；及p在每次出现时独立选自0、1及2。2.权利要求1的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药用盐，其中R1在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、NO2、-(CH2)nORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、经0-3个Re取代的C1-4烷基及经0-3个Re取代的C3-6环烷基；R2独立选自经0-3个Re取代的C1-5烷基、C2-5烯基、经0-3个Re取代的芳基、经0-3个Re取代的杂芳基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基、-(CH2)1-4NHC1-5烷基及-(CH2)1-3OC3-6环烷基；R3和R4及与它们都连接的氮原子一起形成选自以下的杂环或螺杂环：R5在每次出现时独立选自OH、-(CR7R7)n-R6、OR6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-NRaR6、-C(＝O)NRaR6、-NRaC(＝O)R6、-NRaC(＝O)OR6、-OC(＝O)NRaR6、-C(＝O)OR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6及-NRaS(O)pR6；R5a在每次出现时独立选自-C(＝O)OR6、-C(＝O)NRaR6、-(CR7R7)n-R6、-C(＝O)-R6及-S(O)pR6；R6在每次出现时独立选自-(CR7R7)n-芳基、-(CR7R7)n-C3-6环烷基及-(CR7R7)n-杂芳基，其各自经0-3个R8取代；R7在每次出现时独立选自H、C1-4烷基及经0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-12碳环基；R8在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、-ORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)ORb、经0-3个Re取代的C1-4烷基、经0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基及经0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Ra在每次出现时独立选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基及经0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra及与它们都连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；Rb在每次出现时独立选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基及经0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Re在每次出现时独立选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)nORf、-S(O)pRf、-C(＝O)NRfRf、-NRfC(＝O)Rf、-S(O)pNRfRf、-NRfS(O)pRf、-NRfC(＝O)ORf、-OC(＝O)NRfRf及-(CH2)nNRfRf；Rf在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(任选经卤素及OH取代)、C3-6环烷基及苯基；n在每次出现时独立选自0、1、2、3及4；及p在每次出现时独立选自0、1及2。3.权利要求2的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药用盐，所述化合物具有式(II)：其中环B独立选自：R1在每次出现时独立选自H、F、Cl、OH、CN、C1-4烷基、OC1-4烷基及C3-6环烷基；R2独立选自经0-3个Re取代的C1-5烷基、C2-5烯基、经0-3个Re取代的芳基、经0-3个Re取代的杂芳基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基及-(CH2)1-3OC3-6环烷基；R3和R4及与它们都连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：R5在每次出现时独立选自OH、-(CR7R7)n-R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-NRaR6、-C(＝O)NRaR6、-NRaC(＝O)R6、-NRaC(＝O)OR6、-OC(＝O)NRaR6、-C(＝O)OR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6及-NRaS(O)pR6；R5a在每次出现时独立选自-C(＝O)OR6、-C(＝O)NRaR6、-(CR7R7)n-R6、-C(＝O)-R6及-S(O)pR6；R6在每次出现时独立选自-(CR7R7)n-芳基、-(CR7R7)n-C3-6环烷基及-(CR7R7)n-杂芳基，其各自经0-3个R8取代；R7在每次出现时独立选自H、C1-4烷基及经0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-12碳环基；R8在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、-ORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、经0-3个Re取代的C1-4烷基、经0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基及经0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Ra在每次出现时独立选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基及经0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra及与它们都连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；Rb在每次出现时独立选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基及经0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Re在每次出现时独立选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基及-(CH2)nOC1-4烷基；及n在每次出现时独立选自0、1、2、3及4。4.权利要求3的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药用盐，其中R1在每次出现时独立选自H、F、Cl、OH、CN、C1-4烷基及OC1-4烷基；R2独立选自经0-3个Re取代的C1-5烷基、C2-5烯基、经0-3个Re取代的苯基、经0-3个Re取代的5至6员杂芳基、C3-6环烷基及-CH2O(CH2)1-3CH3；R3和R4及与它们都连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：R5在每次出现时独立选自OH、R8在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、＝O、CN、CH3、CF3、-(CH2)n-芳基、经0-3个Re取代的-(CH2)n-C3...

【专利技术属性】
技术研发人员：皮祖兰，D·M·比尔德，R·P·布里加斯，H·芬莱，W·江，J·A·约翰逊，R·M·劳伦斯，孟巍，M·C·迈尔斯，M·菲利普斯，G·O·托拉，张晓军，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US