用作自噬调节剂的化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及用作自噬调节剂的化合物及其制备方法和用途，具体而言提供了一种通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其是一类自噬调节剂，特别是哺乳动物ATG8同源物调节剂。

【技术实现步骤摘要】
用作自噬调节剂的化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一类自噬调节剂，特别是哺乳动物ATG8同源物调节剂及其用途。
技术介绍
细胞自噬是一种细胞内降解的通路，是将细胞内受损或失去功能的蛋白质以及细胞器运输至溶酶体，并进行消化和降解的过程。在生物进化中，细胞自噬是一种保守的过程，从酵母到植物细胞再到哺乳动物细胞，都存在这样的过程。现有的研究表明，细胞自噬在维持生理功能如饥饿时提供营养、清除细胞内容物、抗原呈递等方面起着重要的作用，并在癌症、感染性疾病、神经退行性疾病等扮演着重要的角色。细胞自噬在肿瘤的发生发展中起到双刃剑的作用：在肿瘤发生早期，自噬缺陷会增加基因组的不稳定性，促进癌变过程；肿瘤快速生长和转移阶段，自噬可以抵抗应激条件抑制失巢凋亡，维持肿瘤细胞生存。虽然自噬与肿瘤之间的关系在肿瘤发生发展的不同阶段有所不同，但针对进展晚期以及化疗耐药的癌症，细胞自噬调节剂的开发将有重大的价值。目前共有30余项关于调节自噬的药物临床试验，例如单独使用羟氯喹、氯喹或与其他抗肿瘤药物联用评价细胞自噬的抑制对难治性、复发性为主的实体瘤的治疗效果，相关结果可在clinicaltrial.gov官网查询。不过，由于缺乏明确的分子靶标，抗溶酶体抑制剂的副作用以及化学空间改造的方向不明会严重限制该类细胞自噬抑制剂的进一步发展。目前靶向细胞自噬的小分子调节剂主要限于mTOR和溶酶体调节剂，针对细胞自噬相关蛋白，如ATG4和ULK1的小分子调控剂的研究依然处于开发的早期。而最重要的细胞自噬相关蛋白，ATG8及其哺乳动物同源家族蛋白LC3,GABARAP和GATE-16子家族的调控剂均未有任何报道。在人体内，LC3家族有LC3A、LC3B、LC3C，GABARAP家族有GABARAPL和GABARAPL1，GATE-16家族有GABARAPL2。在ATG8的哺乳动物同源蛋白中，LC3B无疑是研究得最为深入的一个，它被认为是细胞自噬的标志物。目前尚未有任何针对LC3B的调控剂的报道，开发LC3B的调控剂对于治疗相关疾病的来说十分迫切。
技术实现思路
本专利技术提供了一种通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中：X和Y各自独立地选自O，S，NRa，NOH和CH2；U和V各自独立地选自C，S，SO和PORa；W、Z和T各自独立地选自O，S，SO，SO2，N，NRa，CO，C，CRa，和CH2；m为0，1，2或3；优选为0或1；n为0，1，2或3；优选为0或1；R1选自氢，氘，C1-6烷基，C1-6羟基烷基，C1-6卤代烷基，未取代或取代的苯基；R2表示为-J-K-M-Q，其中J为NRa，NORa，O，S或其中环为含至少一个氮原子的二价3-10元杂环烷基或二价3-7元杂环烯基；K为共价键，NRa，CRcRc’或CRcRc’CRcRc’；M为共价键，CRcRc’,二价3-10元杂环烷基，二价3-7元杂环烯基或二价5-10元杂芳基；Q为氢，C1-6烷基，C1-6羟基烷基，-(CH2)p-C(O)Rb，-(CH2)p-C(O)NHRb，-(CH2)p-C(S)Rb，-(CH2)p-C(S)NHRb，-(CH2)p-SO2Rb，-(CH2)p-SO2NHRb，p为0，1，2或3；优选为0或1；各Rc和Rc'独立地选自氢，羟基，氨基，NRaRa’，卤素，氰基，硝基，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环烷基，3-10元杂环烷基，3-7元杂环烯基，C1-6烷基C6-10芳基，5-10元杂芳基C1-6烷基或C1-6烷基5-10元杂芳基；优选选自氢，羟基，氨基，NRaRa’，卤素，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基，3-10元杂环烷基，取代或未取代的苯基或吡啶基；R3、R4和R5各自独立地选自氢，羟基，氨基，卤素，氰基，硝基，羧基，甲酰基，酰胺基，-NH-CORb，酯基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，未取代或取代的-CONH-(C6-10芳基)，未取代或取代的-CH＝CH-(C6-10芳基)，未取代或取代的C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-10环烷基，未取代或取代的3-10元杂环烷基，未取代或取代的3-7元杂环烯基，未取代或取代的C6-10芳基C1-6烷基，未取代或取代的C1-6烷基C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基C1-6烷基，和未取代或取代的C1-6烷基5-10元杂芳基；或者R3、R4和R5中的两个相邻基团可以连接形成未取代或取代的C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-10环烷基或未取代或取代的3-10元杂环烷基；其中，各Rb独立地为C1-6烷基，C2-6烯基，NHRa，NRaRa'，未取代或取代的苯基或3-7元杂环基；各Ra和Ra'独立地为氢或C1-6烷基；未取代或取代表示该基团未被取代或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基或C1-6羟基烷基，或者二个相邻取代基可以连接形成C6-10芳基，C5-10杂芳基，C3-10环烷基或C3-10杂环烷基；并且满足如下条件：(1)当W、Z或T上被R3、R4和R5中的一个取代时，该W、Z或T是N或CH；(2)当W、Z或T上被R3、R4和R5中的一个基团取代且该基团与R3、R4和R5中的另一个相邻基团连接形成未取代或取代的C6-10芳基或未取代或取代的5-10元杂芳基时，该W、Z或T是C；例如，当W被R3取代且R3与相邻的R4连接形成未取代或取代的C6-10芳基或未取代或取代的5-10元杂芳基时，W是C；(3)当W、Z或T上被R3、R4和R5中的二个取代时，该W、Z或T是C。优选地，通式(I)中：X和Y各自独立地选自O，S或NH；U和V各自独立地选自C或S；W、Z和T各自独立地选自O，N，NRa，CO，C，CRa，和CH2；m为0，1或2；n为0，1或2；R1选自氢和氘；R2表示为-J-K-M-Q，其中J为NRa，NORa，O，S或其中为含至少一个氮原子的二价3-10元杂环烷基或二价3-7元杂环烯基；K为共价键，NRa,CRcRc’或CRcRc’CRcRc’；M为共价键，CRcRc’,二价3-10元杂环烷基，二价3-7元杂环烯基或二价5-10元杂芳基；Q为氢，C1-6烷基，C1-6羟基烷基，-(CH2)p-C(O)Rb，-(CH2)p-C(O)NHRb，-(CH2)p-C(S)Rb，-(CH2)p-C(S)NHRb，-(CH2)p-SO2Rb，-(CH2)p-SO2NHRb，其中，p为0，1，2或3；优选为0或1；各Rc和Rc'独立地选自氢，羟基，氨基，NRaRa’，卤素，氰基，硝基，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基烷基，C2-6烯基，C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中：X和Y各自独立地选自O，S，NRa，NOH和CH2；U和V各自独立地选自C，S，SO和PORa；W、Z和T各自独立地选自O，S，SO，SO2，N，NRa，CO，C，CRa，和CH2；m为0，1，2或3；n为0，1，2或3；R1选自氢，氘，C1-6烷基，C1-6羟基烷基，C1-6卤代烷基，苯基和取代的苯基；R2表示为-J-K-M-Q，其中J为NRa，NORa，O，S或其中为含至少一个氮原子的二价3-10元杂环烷基或二价3-7元杂环烯基；K为共价键，NRa，CRcRc’或CRcRc’CRcRc’；M为共价键，CRcRc’,二价3-10元杂环烷基，二价3-7元杂环烯基或二价5-10元杂芳基；Q为氢，C1-6烷基，C1-6羟基烷基，-(CH2)p-C(O)Rb，-(CH2)p-C(O)NHRb，-(CH2)p-C(S)Rb，-(CH2)p-C(S)NHRb，-(CH2)p-SO2Rb，-(CH2)p-SO2NHRb，p为0，1，2或3；各Rc和Rc'独立地选自氢，羟基，氨基，NRaRa’，卤素，氰基，硝基，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环烷基，3-10元杂环烷基，3-7元杂环烯基，C1-6烷基C6-10芳基，5-10元杂芳基C1-6烷基或C1-6烷基5-10元杂芳基；优选选自氢，羟基，氨基，NRaRa’，卤素，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基，3-10元杂环烷基，取代或未取代的苯基或吡啶基；R3、R4和R5各自独立地选自氢，羟基，氨基，卤素，氰基，硝基，羧基，甲酰基，酰胺基，-NH-CORb，酯基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，未取代或取代的-CONH-(C6-10芳基)，未取代或取代的-CH＝CH-(C6-10芳基)，未取代或取代的C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-10环烷基，未取代或取代的3-10元杂环烷基，未取代或取代的3-7元杂环烯基，未取代或取代的C6-10芳基C1-6烷基，未取代或取代的C1-6烷基C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基C1-6烷基，和未取代或取代的C1-6烷基5-10元杂芳基；或者R3、R4和R5中的两个相邻基团可以连接形成未取代或取代的C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-10环烷基或未取代或取代的3-10元杂环烷基；其中，各Rb独立地为C1-6烷基，C2-6烯基，NHRa，NRaRa'，未取代或取代的苯基或3-7元杂环基；各Ra和Ra'独立地为氢或C1-6烷基，未取代或取代表示该基团未被取代或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基或C1-6羟基烷基，或者二个相邻取代基可以连接形成C6-10芳基，C5-10杂芳基，C3-10环烷基或C3-10杂环烷基；并且满足如下条件：(1)当W、Z或T上被R3、R4和R5中的一个取代时，该W、Z或T是N或CH；(2)当W、Z或T上被R3、R4和R5中的一个基团取代且该基团与R3、R4和R5中的另一个相邻基团连接形成未取代或取代的C6-10芳基或未取代或取代的5-10元杂芳基时，该W、Z或T是C；(3)当W、Z或T上被R3、R4和R5中的二个取代时，该W、Z或T是C。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X和Y各自独立地选自O，S或NH；U和V各自独立地选自C或S；W、Z和T各自独立地选自O，N，NRa，CO，C，CRa，和CH2；m为0，1或2；n为0，1或2；R1选自氢和氘；R2表示为-J-K-M-Q，其中J为NRa，NORa，O，S或其中为含至少一个氮原子的二价3-10元杂环烷基或二价3-7元杂环烯基；K为共价键，NRa,CRcRc’或CRcRc’CRcRc’；M为共价键，CRcRc’,二价3-10元杂环烷基，二价3-7元杂环烯基或二价5-10元杂芳基；Q为氢，C1-6烷基，C1-6羟基烷基，-(CH2)p-C(O)Rb，-(CH2)p-C(O)NHRb，-(CH2)p-C(S)Rb，-(CH2)p-C(S)NHRb，-(CH2)p-SO2Rb，-(CH2)p-SO2NHRb，其中，p为0，1，2或3；各Rc和Rc'独立地选自氢，羟基，氨基，NRaRa’，卤素，氰基，硝基，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环烷基，3-10元杂环烷基，3-7元杂环烯基，C1-6烷基C6-10芳基，5-10元杂芳基C1-6烷基或C1-6烷基5-10元杂芳基；优选选自氢，羟基，氨基，NRaRa’，卤素，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基，3-10元杂环烷基，取代或未取代的苯基或吡啶基；R3、R4和R5各自独立地选自氢，羟基，氨基，卤素，氰基，硝基，羧基，甲酰基，酰胺基，NH-CORb，酯基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，未取代或取代的-CONH-(C6-10芳基)，未取代或取代的-CH＝CH-(C6-10芳基)，未取代或取代的C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-10环烷基，未取代或取代的3-10元杂环烷基，未取代或取代的3-7元杂环烯基，未取代或取代的C6-10芳基C1-6烷基，未取代或取代的C1-6烷基C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基C1-6烷基或未取代或取代的C1-6烷基5-10元杂芳基；或者R3、R4和R5中的两个相邻基团可以连接形成未取代或取代的C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-10环烷基或未取代或取代的3-10元杂环烷基；其中，各Rb独立地为C1-6烷基，C2-6烯基，NHRa，NRaRa'，未取代或取代的苯基或3-7元杂环基；各Ra和Ra'独立地为氢或C1-6烷基；未取代或取代表示该基团未被取代或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基，或者二个相邻取代基可以连接形成C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环烷基或3-10元杂环烷基；并且满足如下条件：(1)当W、Z或T上被R3、R4和R5中的一个取代时，该W、Z或T是N或CH；(2)当W、Z或T上被R3、R4和R5中的一个基团取代且该基团与R3、R4和R5中的另一个相邻基团连接形成未取代或取代的C6-10芳基或未取代或取代的5-10元杂芳基时，该W、Z或T是C；(3)当W、Z或T上被R3、R4和R5中的二个取代时，该W、Z或T是C。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R2选自如下基团：其中，A为二价3-10元含氮杂环烷基或二价3-7元含氮杂环烯基；Rc，Rc'和Rc”各自独立地选自氢，羟基，氨基，NRaRa’，卤素，氰基，硝基，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环烷基，3-10元杂环烷基，3-7元杂环烯基，C1-6烷基C6-10芳基，5-10元杂芳基C1-6烷基和C1-6烷基5-10元杂芳基；优选选自氢，羟基，氨基，NRaRa’，卤素，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基，3-10元杂环烷基，取代或未取代的苯基或吡啶基；各Ra和Ra'独立地为氢或C1-6烷基。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R2选自如下基团：其中，Rc选自氢，羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基或C1-6羟基烷基；Rc1和Rc2各自独立地选自氢，羟基，氨基，NRaRa’，卤素，氰基，硝基，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环烷基，3-10元杂环烷基，3-7元杂环烯基，C1-6烷基C6-10芳基，5-10元杂芳基C1-6烷基或C1-6烷基5-10元杂芳基；优选选自氢，羟基，氨基，NRaRa’，卤素，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基，3-10元杂环烷基，取代或未取代的苯基或吡啶基；或者Rc1和Rc2连接形成C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环烷基和3-10元杂环烷基；各Ra和Ra'独立地为氢或C1-6烷基。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，通式(I)化合物选自如下通式(Ia)或(Ib)所示化合物其中，X和Y各自独立地选自O，S或NH；W、Z和T各自独立地选自O，N，NRa，CO，C，CRa,或CH2；m为0，1或2；n为0，1或2；R1选自氢和氘；J为NRa，NORa，O，S或其中为含至少一个氮原子的二价3-10元杂环烷基或二价3-7元杂环烯基；R2’选自：氢，C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，C3-10环烷基，3-10元杂环烷基，-(CH2)m-M-Q，其中，M为共价键，二价3-10元杂环烷基，二价3-7元杂环烯基或二价5-10元杂芳基；Q为氢，C1-6烷基，C1-6羟基烷基，-(CH2)p-C(O)Rb，-(CH2)p-C(O)NHRb，-(CH2)p-C(S)Rb，-(CH2)p-C(S)NHRb，-(CH2)p-SO2Rb，-(CH2)p-SO2NHRb，p为0，1，2或3；R3、R4和R5各自独立地选自氢，羟基，氨基，卤素，氰基，硝基，羧基，甲酰基，酰胺基，NH-CORb，酯基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，未取代或取代的-CONH-(C6-10芳基)，未取代或取代的-CH＝CH-(C6-10芳基)，未取代或取代的C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-10环烷基，未取代或取代的3-10元杂环烷基，未取代或取代的3-7元杂环烯基，未取代或取代的C6-10芳基C1-6烷基，未取代或取代的C1-6烷基C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基C1-6烷基或未取代或取代的C1-6烷基5-10元杂芳基；或者R3、R4和R5中的两个相邻基团可以连接形成未取代或取代的C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-10环烷基或未取代或取代的3-10元杂环烷基；其中，各Rb独立地为C1-6烷基，C2-6烯基，NHRa，NRaRa'，未取代或取代的苯基或3-7元杂环基；各Ra和Ra'独立地为氢或C1-6烷基；未取代或取代表示该基团未被取代或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基，或者二个相邻取代基可以连接形成C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环烷基或3-10元杂环烷基；并且满足如下条件：(1)当W、Z或T上被R3、R4和R5中的一个取代时，该W、Z或T是N或CH；(2)当W、Z或T上被R3、R4和R5中的一个基团取代且该基团与R3、R4和R5中的另一个相邻基团连接形成C6-10芳基或5-10元杂芳基时，该W、Z或T是C；(3)当W、Z或T上被R3、R4和R5中的二个取代时，该W、Z或T是C。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，通式(I)化合物选自如下通式(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IId)所示化合物：其中，X和Y独立地是O，S，NH；W、Z和T各自独立地选自O,N,NRa，CO，C，CRa,或CH2；n为0，1，2或3；R1选自氢和氘；为二价3-10元含氮杂环烷基或二价3-7元含氮杂环烯基；J选自NRa，NORa，O和S；K为共价键，NRa,CRcRc’或CRcRc’CRcRc’；Q为氢，C1-6烷基，C1-6羟基烷基，-(CH2)p-C(O)Rb，-(CH2)p-C(O)NHRb，-(CH2)p-C(S)Rb，-(CH2)p-C(S)NHRb，-(CH2)p-...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗成，谢雨礼，周兵，姚志艺，乐立艳，万伟，张碧东，张元元，蒋华良，陈凯先，
申请(专利权)人：苏州偶领生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32