【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CFTR调节剂及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2015年12月24日提交的美国临时申请号62/387,590的优先权和权益，其全部内容出于所有目的整体援引加入本文。关于在联邦政府资助的研究和开发下做出的专利技术的权利的声明本专利技术是在国家卫生研究院授予的批准号TR000004、EY023981、EY013574、EB000415、DK035124、DK072517和DK101373下由政府支持完成的。政府对本专利技术具有某些权利。专利技术背景便秘是成人和儿童中常见的临床疾病，其对生活质量产生负面影响。据估计，美国人口中慢性便秘的患病率是15％，医疗费用估计每年约70亿美元，泻药的花费超过5亿美元。主要的便秘治疗包括泻药，其中许多是可获得的非处方药(可溶性纤维、聚乙二醇、益生菌等)。有两种FDA批准的氯通道激活剂(鲁比前列酮和利那洛肽)用于治疗便秘，但临床试验表明这两种药物的疗效可变且不显著。尽管有广泛的治疗选择，但仍然需要安全有效的药物来治疗便秘。干眼症是一种异质性泪膜障碍，其导致眼不适、视觉障碍和眼表面病理学，并且因可获得的有效治疗选择有限而在眼部疾病中仍然存在未满足的需求。干眼症是老龄人口中的主要公共健康问题，影响多达全球人口的三分之一，其中包括500万50岁及以上的美国人。非处方人工泪液和可植入的泪点塞经常用于症状缓解。治疗方法涉及减少眼表炎症或增加泪液/黏蛋白分泌。目前唯一批准用于干眼症的药物是局部用环孢菌素，一种在大多数干眼症患者中并未消除所有症状的抗炎药。因此，中度至重度干眼症需要额外的治疗。本文描述的尤其是本领域中这些和其他问题的解决...
【技术保护点】
1.式I的化合物：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.24 US 62/387,5901.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X是-O-或-S-；n1、n2、n6、n7、n8和n9独立地是0至4的整数；m1、m6、m7、m8、m9、v1、v6、v7、v8和v9各自独立地是1或2；R1是氢、卤素、-CX1.13、-CHX1.12、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.13、-OCHX1.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、-CX2.13、-CH3、-(CH2)n2CX2.13、-OR2A、被取代的或未被取代的C2-C8烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基或C2-C4卤代烷基；R3是氢、-C(O)R3D、-C(O)NHNR3BR3C、-C(O)OR3D、-SO2R3A、-C(O)NR3BR3C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、-C(O)R4D、-C(O)NHNR4BR4C、-C(O)OR4D、-SO2R4A、C(O)NR4BR4C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，其中R3和R4可任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基，其中R3和R4可任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、-C(O)R5D、-C(O)NHNR5BR5C、-C(O)OR5D、-SO2R5A、C(O)NR5BR5C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，其中R3和R4可任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.13、-CHX6.12、-CH2X6.1、-CN、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.13、-OCHX6.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、-CX7.13、-CHX7.12、-CH2X7.1、-CN、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.13、-OCHX7.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1和R6、R6和R7、R1和R9或者R8和R9任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F；条件是当X是-O-；R2是-(CH2)n2CX2.13；n2是1；X2.1是氟；R3是氢；且R4是被取代的或未被取代的C1-C3烷基时，则R6不是-NO2；且当X是-O-；R2是-(CH2)n2CX2.13；n2是1；X2.1是氟；R3是氢；且R4是被取代的或未被取代的C1-C3烷基时，则R9不是-NO2，条件是当X是-O-；R2是-CH2(CF2)2H；R3是氢；且R4是未被取代的C1-C3烷基时，则R1不是-NO2；条件是当X是-O-；R2是-CH(CF3)2；R3和R4独立地是未被取代的C1-C3烷基时，则R1不是氢；且条件是当X是-O-且R2是被环烷基取代的甲基时，则R3和R4是氢。2.权利要求1的化合物，其中R2是-CX2.13、-(CH2)n2CX2.13或C2-C4卤代烷基。3.权利要求1或2的化合物，其中R3、R4和R5独立地是氢或者被取代的或未被取代的C1-C4烷基。4.权利要求1、2或3的化合物，其中：R1是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NO2、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-OCX1.13、-OCHX1.12或者被取代的或未被取代的烷基；R6是氢、卤素、-CX6.13、-CHX6.12、-CH2X6.1、-CN、-NO2、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-OCX6.13、-OCHX6.12或者被取代的或未被取代的烷基；R7是氢、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NO2、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-OCX7.13、-OCHX7.12或者被取代的或未被取代的烷基；R8是氢、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NO2、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12或者被取代的或未被取代的烷基；且R9是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NO2、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12或者被取代的或未被取代的烷基，其中R1D、R6D、R7D、R8D和R9D独立地是氢或甲基。5.权利要求4的化合物，其中R7和R8独立地是氢。6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式IA表示：7.权利要求6的化合物，其中R2是-CX2.13、-(CH2)n2CX2.13或C2-C4卤代烷基。8.权利要求6或7的化合物，其中R3、R4和R5独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基。9.权利要求6、7或8的化合物，其中：R1是氢、卤素、-CX1.13、-CHX1.12、-CH2X1.1、-CN、-NO2、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-OCX1.13、-OCHX1.12或者被取代的或未被取代的烷基；R6是氢、卤素、-CX6.13、-CHX6.12、-CH2X6.1、-CN、-NO2、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-OCX6.13、-OCHX6.12或者被取代的或未被取代的烷基；R7是氢、-CX7.13、-CHX7.12、-CH2X7.1、-CN、-NO2、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-OCX7.13、-OCHX7.12或者被取代的或未被取代的烷基；R8是氢、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-NO2、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12或者被取代的或未被取代的烷基；且R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-NO2、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12或者被取代的或未被取代的烷基。10.权利要求9的化合物，其中R7和R8独立地是氢。11.权利要求6或7的化合物，其中：R3和R4独立地是甲基或乙基；R5是氢；R6是氢、卤素、-CX6.13、-CHX6.12、-CH2X6.1、-CN、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-OCX6.13、-OCHX6.12或者被取代的或未被取代的烷基；R7是氢、-CX7.13、-CHX7.12、-CH2X7.1、-CN、-NO2、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-OCX7.13、-OCHX7.12或者被取代的或未被取代的烷基；R8是氢、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-NO2、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12或者被取代的或未被取代的烷基；且R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12或者被取代的或未被取代的烷基；其中R1D、R6D、R7D、R8D和R9D独立地是氢或甲基，且X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地是-F。12.权利要求11的化合物，其中：R1是氢、卤素、-NO2或-COOH；R5是氢；R6是氢、卤素、-NO2或-COOH；R7和R8独立地是氢；且R9是氢、卤素、NO2或-COOH。13.权利要求6或7的化合物，其中R3和R4独立地是氢、甲基或乙基。14.权利要求6的化合物，其中R2是被至少一个氟取代的C2-C4烷基。15.权利要求6、7或14的化合物，其中R1、R5、R6、R7、R8和R9是氢。16.权利要求6或7的化合物，其中R1和R6与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的吡唑基、噁唑基或噻唑基。17.权利要求16的化合物，其中R3和R4独立地是氢、甲基或乙基。18.权利要求16的化合物，其中所述化合物由式IB、IC、ID或IE表示：19.权利要求18的化合物，其中R7、R8和R9是氢。20.权利要求14、15、16、18或19的化合物，其中R2是-CH(CF3)2或-CH2(CF2)2H。21.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：22.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X是-O-；R2是C2-C4卤代烷基；R3是氢；R4是-CH3或-CH2CH3；且R1、R6、R7、R8和R9是氢。23.权利要求22的化合物，其中R2被至少四个氟取代。24.药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X是-O-或-S-；n1、n2、n6、n7、n8和n9独立地是0至4的整数；m1、m6、m7、m8、m9、v1、v6、v7、v8和v9各自独立地是1或2；R1是氢、卤素、-CX1.13、-CHX1.12、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.13、-OCHX1.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、-CX2.13、CH3、-(CH2)n2CX2.13、-OR2A、被取代的或未被取代的C2-C8烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基或者卤代烷基；R3是氢、-C(O)R3D、-C(O)NHNR3BR3C、-C(O)OR3D、-SO2R3A、-C(O)NR3BR3C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、-C(O)R4D、-C(O)NHNR4BR4C、-C(O)OR4D、-SO2R4A、C(O)NR4BR4C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，其中R3和R4可任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基，其中R3和R4任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、-C(O)R5D、-C(O)NHNR5BR5C、-C(O)OR5D、-SO2R5A、C(O)NR5BR5C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，其中R3和R4可任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.13、-CHX6.12、-CH2X6.1、-CN、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.13、-OCHX6.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、-CX7.13、-CHX7.12、-CH2X7.1、-CN、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.13、-OCHX7.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1和R6、R6和R7、R1和R9或者R8和R9任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F；条件是当X是-O-；R2是-(CH2)n2CX2.13；n2是1；X2.1是氟；R3是氢；且R4是被取代的或未被取代的C1-C3烷基时，则R6不是-NO2；且当X是-O-；R2是-(CH2)n2CX2.13；n2是1；X2.1是氟；R3是氢；且R4是被取代的或未被取代的C1-C3烷基时，则R9不是-NO2，且条件是当X是-O-且R2是被环烷基取代的甲基时，则R3和R4是氢。25.权利要求24的药物组合物，其中R2是-CX2.13、-(CH2)n2CX2.13或C2-C4卤代烷基。26.权利要求24或25的药物组合物，其中R3、R4和R5独立地是氢或者被取代的或未被取代的C1-C4烷基。27.权利要求24、25或26的药物组合物，其中：R1是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NO2、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-OCX1.13、-OCHX1.12或者被取代的或未被取代的烷基；R6是氢、卤素、-CX6.13、-CHX6.12、-CH2X6.1、-CN、-NO2、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-OCX6.13、-OCHX6.12或者被取代的或未被取代的烷基；R7是氢、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NO2、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-OCX7.13、-OCHX7.12或者被取代的或未被取代的烷基；R8是氢、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NO2、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12或者被取代的或未被取代的烷基；且R9是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NO2、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12或者被取代的或未被取代的烷基，其中R1D、R6D、R7D、R8D和R9D独立地是氢或甲基。28.权利要求27的药物组合物，其中R7和R8独立地是氢。29.权利要求24的药物组合物，其中所述化合物由式IA表示：或其药学上可接受的盐。30.权利要求29的药物组合物，其中R2是-CX2.13、-(CH2)n2CX2.13或C2-C4卤代烷基。31.权利要求29或30的药物组合物，其中R3、R4和R5独立地是氢或者被取代的或未被取代的C1-C4烷基。32.权利要求29、30或31的药物组合物，其中：R1是氢、卤素、-CX1.13、-CHX1.12、-CH2X1.1、-CN、-NO2、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-OCX1.13、-OCHX1.12或者被取代的或未被取代的烷基；R6是氢、卤素、-CX6.13、-CHX6.12、-CH2X6.1、-CN、-NO2、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-OCX6.13、-OCHX6.12或者被取代的或未被取代的烷基；R7是氢、-CX7.13、-CHX7.12、-CH2X7.1、-CN、-NO2、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-OCX7.13、-OCHX7.12或者被取代的或未被取代的烷基；R8是氢、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-NO2、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12或者被取代的或未被取代的烷基；且R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-NO2、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12或者被取代的或未被取代的烷基。33.权利要求32的药物组合物，其中R7和R8独立地是氢。34.权利要求29或30的药物组合物，其中：R3和R4独立地是甲基或乙基；R5独立地是氢；R6是氢、卤素、-CX6.13、-CHX6.12、-CH2X6.1、-CN、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-OCX6.13、-OCHX6.12或者被取代的或未被取代的烷基；R7是氢、-CX7.13、-CHX7.12、-CH2X7.1、-CN、-NO2、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-OCX7.13、-OCHX7.12或者被取代的或未被取代的烷基；R8是氢、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-NO2、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12或者被取代的或未被取代的烷基；且R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12或者被取代的或未被取代的烷基；其中R1D、R6D、R7D、R8D和R9D独立地是氢或甲基，且X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地是-F。35.权利要求34的药物组合物，其中：R1是氢、卤素、-NO2或-COOH；R5是氢；R6是氢、卤素、-NO2或-COOH；R7和R8独立地是氢；且R9是氢、卤素、NO2或-COOH。36.权利要求29或30的药物组合物，其中R3和R4独立地是氢、甲基或乙基。37.权利要求36的药物组合物，其中R2是被至少一个氟取代的C2-C4烷基。38.权利要求37的药物组合物，其中R1、R6、R7、R8和R9独立地是氢。39.权利要求29或30的药物组合物，其中：R1和R6与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的吡唑基、噁唑基或噻唑基；且R3和R4独立地是氢、甲基或乙基。40.权利要求39的药物组合物，其中所述化合物由式IB、IC、ID或IE表示：41.权利要求40的药物组合物，其中R5、R7、R8和R9独立地是氢。42.权利要求30的药物组合物，其中R2是-CH(CF3)2或-CH2(CF2)2H。43.权利要求24的药物组合物，其中所述化合物选自：44.药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X是-O-；R2是C2-C4卤代烷基；R3是氢；R4是-CH3或-CH2CH3；且R1、R6、R7、R8和R9是氢。45.权利要求44的药物组合物，其中R2被至少四个氟取代。46.治疗有需要的个体的便秘的方法，其包括向所述个体给药有效量的式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X是-O-、-NH-或-S-；n1、n2、n6、n7、n8和n9独立地是0至4的整数；m1、m6、m7、m8、m9、v1、v6、v7、v8和v9各自独立地是1或2；R1是氢、卤素、-CX1.13、-CHX1.12、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.13、-OCHX1.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、-CX2.13、CHX2.12、-(CH2)n2CX2.13、-OR2A、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基或者卤代烷基；R3是氢、-C(O)R3D、-C(O)NHNR3BR3C、-C(O)OR3D、-SO2R3A、C(O)NR3BR3C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、-C(O)R4D、-C(O)NHNR4BR4C、-C(O)OR4D、-SO2R4A、C(O)NR4BR4C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，其中R3和R4可任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基，其中R3和R4任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、-C(O)R5D、-C(O)NHNR5BR5C、-C(O)OR5D、-SO2R5A、C(O)NR5BR5C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，其中R3和R4可任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.13、-CHX6.12、-CH2X6.1、-CN、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.13、-OCHX6.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.13、-CHX7.12、-CH2X7.1、-CN、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.13、-OCHX7.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1和R6、R6和R7、R1和R9或者R8和R9任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F；条件是当X是-O-；R2是-(CH2)n2CX2.13；n2是1；X2.1是氟；R3是氢；且R4是被取代的或未被取代的C1-C3烷基时，则R6不是-NO2；且当X是-O-；R2是-(CH2)n2CX2.13；n2是1；X2.1是氟；R3是氢；且R4是被取代的或未被取代的C1-C3烷基时，则R9不是-NO2。47.权利要求46的方法，其还包括向所述个体给药抗便秘剂。48.权利要求46或47的方法，其中所述化合物口服给药。49.权利要求46、47或48的方法，其中所述便秘是阿片样物质诱导的便秘、慢性特发性便秘或便秘型肠易激综合征。50.治疗有需要的个体的干眼症障碍的方法，其包括向所述个体给药有效量的式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X是-O-、-NH-或-S-；n1、n2、n6、n7、n8和n9独立地是0至4的整数；m1、m6、m7、m8、m9、v1、v6、v7、v8和v9各自独立地是1或2；R1是氢、卤素、-CX1.13、-CHX1.12、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.13、-OCHX1.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、-CX2.13、CHX2.12、-(CH2)n2CX2.13、-OR2A、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基或者卤代烷基；R3是氢、-C(O)R3D、-C(O)NHNR3BR3C、-C(O)OR3D、-SO2R3A、C(O)NR3BR3C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、-C(O)R4D、-C(O)NHNR4BR4C、-C(O)OR4D、-SO2R4A、C(O)NR4BR4C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，其中R3和R4可任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基，其中R3和R4任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、-C(O)R5D、-C(O)NHNR5BR5C、-C(O)OR5D、-SO2R5A、C(O)NR5BR5C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，其中R3和R4可任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·韦尔科曼，M·H·莱温，O·希尔，S·李，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US
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