【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、溴结构域和超末端结构域(bet)家族的蛋白质是表观遗传阅读器，其通过其溴结构域结合乙酰化组蛋白来调控基因转录。由于基因调控是调节癌症等疾病的治疗的重要功能，故bet家族蛋白质作为药物发现的靶标已受到相当多的关注。bet蛋白质通过其串联的溴结构域bdi和bdii与乙酰化组蛋白结合。以相似的亲和力与brd2、brd3、brd4和brdt的bdi和bdii溴结构域结合的泛-bet抑制剂在单一疗法癌症试验中已显示出适度的临床活性。许多泛-bet抑制剂与剂量限制性不良事件相关联，如血小板减少症和胃肠道毒性迹象。1-5这些不良事件可能代表与泛-bet抑制相关联的在靶活性。各个bet溴结构域可能具有不同的功能7-9，并且已报道了一种或两种溴结构域的药理学抑制后不同的细胞表型。10-11这一观察结果表明，选择性靶向溴结构域中的一个可能会导致与泛-bet抑制剂相比不同的功效和耐受性特性。仍然需要开发对bdii溴结构域具有选择性的bet抑制剂。这样的选择性抑制剂可以保持与泛-bet抑制剂相关联的治疗功效，同时最小化在靶副作用。
技术实现思路
1、在一些方面，本专利技术提供了具有式(i)的结构的化合物，
2、
3、或其药学上可接受的盐；
4、其中：
5、k1-k4中的每一个独立地为ch或n；
6、其中k1-k4中的至少一个为ch；
7、环b表示被取代或未被取代的亚苯基或6-元杂亚芳基；
8、环c表示被取代
9、r1表示烷基、烯基、卤代烷基、-o(烷基)、-s(烷基)、–nh(烷基)或–n(烷基)2；
10、rx表示h、烷基或–c(o)烷基；
11、或者r1和rx与介于中间的原子一起形成任选被取代的杂环烷基环、杂环烯基环或杂芳基环；
12、每一个出现的ra独立地选自卤代、-nh2、–nh(烷基)、-nh(环烷基)、–n(烷基)2、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、卤代烷氧基、杂环烷氧基、氰基、芳氧基、杂芳氧基和卤代烷基；
13、或者r1和出现的ra与介于中间的原子一起形成任选被取代的杂环烷基环；
14、或者出现的ra和rx与介于中间的原子一起形成任选被取代的杂环烷基环；
15、j表示-oh、-o(烷基)、-oc(o)(烷基)、-oc(o)o(烷基)、-oc(o)nh(烷基)、-oc(o)n(烷基)2、-och2oc(o)o(烷基)、-nh2、-nhrj或-chf2；
16、rj为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基或(杂环烷基)烷基；
17、每一个出现的rb独立地选自卤代、氧代、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、环烷基、芳基、芳氧基、–oh、–nh(烷基)、–c(o)h、-co2(烷基)和-co2h；
18、rc表示任选被取代的杂环烷基、环烷基、烷基、芳基、杂芳基、(杂环烷基)烷基、杂环烯基、烷氧基、炔基、芳氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基或杂环烷氧基，或表示卤代、-s(烷基)、-nh2、-co2h、-co2(烷基)或-nhco(烷基)；
19、每一个出现的ri独立地为卤代、氧代、-s(烷基)、-nh2、–nh(烷基)、–n(烷基)2、–oh或氰基，或选自任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂环烷基和环烷氧基；
20、或者rc和出现的ri与介于中间的原子一起形成任选被取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环；
21、或者两个邻近出现的ri与介于中间的原子一起形成任选被取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环；并且
22、m、n和p各自独立地为0、1或2。
23、在进一步的方面，本专利技术提供了具有式(ii)的结构的化合物，
24、
25、或其药学上可接受的盐；
26、其中：
27、k1-k4中的每一个独立地为ch或n；
28、其中k1-k4中的至少一个为ch；
29、环b表示被取代或未被取代的亚苯基或6-元杂亚芳基；
30、环c表示被取代或未被取代的亚芳基或杂亚芳基；
31、r1表示烷基、烯基、卤代烷基、-o(烷基)、-s(烷基)、–nh(烷基)或–n(烷基)2；
32、rx表示h、烷基或–c(o)烷基；
33、或者r1和rx与介于中间的原子一起形成任选被取代的杂环烷基环、杂环烯基环或杂芳基环；
34、每一个出现的ra独立地选自卤代、-nh2、–nh(烷基)、-nh(环烷基)、–n(烷基)2、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、卤代烷氧基、杂环烷氧基、氰基、芳氧基、杂芳氧基和卤代烷基；
35、或者r1和出现的ra与介于中间的原子一起形成任选被取代的杂环烷基环；
36、或者出现的ra和rx与介于中间的原子一起形成任选被取代的杂环烷基环；
37、j表示-oh、-o(烷基)、-oc(o)(烷基)、-oc(o)o(烷基)、-oc(o)nh(烷基)、oc(o)n(烷基)2、-och2oc(o)o(烷基)、-nh2、-nhrj或-chf2；
38、rj为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基或(杂环烷基)烷基；
39、每一个出现的rb独立地选自卤代、氧代、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、环烷基、芳基、芳氧基、–oh、–nh(烷基)、–c(o)h、-co2(烷基)和-co2h；
40、rc表示h；
41、每一个出现的ri独立地为卤代、氧代、-s(烷基)、-nh2、–nh(烷基)、–n(烷基)2、–oh或氰基，或选自任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂环烷基和环烷氧基；
42、或者两个相邻出现的ri与介于中间的原子一起形成任选被取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环；并且
43、m、n和p各自独立地为0、1或2。
44、本专利技术还提供了包含本专利技术的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
45、本文还提供了治疗或预防癌症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本专利技术的化合物。
46、本专利技术还提供了治疗疾病或病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本专利技术的化合物，其中所述疾病或病症选自爱迪生氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(copd)、克罗恩氏病、皮炎、皮肌炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、肝炎、下垂体炎、炎症性肠病、幼年型关节炎、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、儿童多系统炎症综合征、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式(I)的结构的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)的结构：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(Iai)的结构：
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(Iaii)的结构：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)的结构：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ibi)的结构：
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ibii)的结构：
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ibiii)的结构：
9.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ibh)的结构：
10.根据权利要求9所述的化合物，其中K5-K8中的一个为N。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中K5-K8中的两个为N。
12.根据权利要求1-4和9中任一项所述的化合物
13.根据权利要求1-4、9和12中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ibhii)的结构：
14.根据权利要求1-4、9、12和13中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ibhiii)的结构：
15.根据权利要求1-4、9、12和13中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ibhiv)的结构：
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Icm)的结构：
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物具有式(Icmi)的结构：
18.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物具有式(Icmii)的结构：
19.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物具有式(Icmiii)的结构：
20.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Icp)的结构：
21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有式(Icpi)的结构：
22.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有式(Icpii)的结构：
23.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有式(Icpiii)的结构：
24.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ico)的结构：
25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物具有式(Icoi)的结构：
26.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物具有式(Icoii)的结构：
27.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物具有式(Icoiii)的结构：
28.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ie)的结构：
29.根据权利要求28所述的化合物，其中所述化合物具有式(Iei)的结构：
30.根据权利要求28所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ieii)的结构：
31.根据权利要求28所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ieiii)的结构：
32.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ieu)的结构：
33.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(If)的结构：
34.根据权利要求33所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ifi)的结构：
35.根据权利要求33所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ifii)的结构：
36.根据权利要求33所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ifiii)的结构：
37.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ifu)的结构：
38.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Igi)的结构：
39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述化合物具有式(Igia)的结构：
40.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Igib)的结构：
41.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Igii)的结构：
42.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Igiia)的结构：
43.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Igiii)的结构：
44.根据权...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有式(i)的结构的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(ia)的结构：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(iai)的结构：
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(iaii)的结构：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(ib)的结构：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(ibi)的结构：
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(ibii)的结构：
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(ibiii)的结构：
9.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(ibh)的结构：
10.根据权利要求9所述的化合物，其中k5-k8中的一个为n。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中k5-k8中的两个为n。
12.根据权利要求1-4和9中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(ibhi)的结构：
13.根据权利要求1-4、9和12中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(ibhii)的结构：
14.根据权利要求1-4、9、12和13中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(ibhiii)的结构：
15.根据权利要求1-4、9、12和13中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(ibhiv)的结构：
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(icm)的结构：
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物具有式(icmi)的结构：
18.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物具有式(icmii)的结构：
19.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物具有式(icmiii)的结构：
20.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(icp)的结构：
21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有式(icpi)的结构：
22.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有式(icpii)的结构：
23.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有式(icpiii)的结构：
24.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(ico)的结构：
25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物具有式(icoi)的结构：
26.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物具有式(icoii)的结构：
27.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物具有式(icoiii)的结构：
28.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(ie)的结构：
29.根据权利要求28所述的化合物，其中所述化合物具有式(iei)的结构：
30.根据权利要求28所述的化合物，其中所述化合物具有式(ieii)的结构：
31.根据权利要求28所述的化合物，其中所述化合物具有式(ieiii)的结构：
32.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(ieu)的结构：
33.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(if)的结构：
34.根据权利要求33所述的化合物，其中所述化合物具有式(ifi)的结构：
35.根据权利要求33所述的化合物，其中所述化合物具有式(ifii)的结构：
36.根据权利要求33所述的化合物，其中所述化合物具有式(ifiii)的结构：
37.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(ifu)的结构：
38.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(igi)的结构：
39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述化合物具有式(igia)的结构：
40.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(igib)的结构：
41.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(igii)的结构：
42.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(igiia)的结构：
43.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(igiii)的结构：
44.根据权利要求43所述的化合物，其中所述化合物具有式(igiiia)的结构：
45.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(igiiib)的结构：
46.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中r1表示烷基。
47.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中r1和rx与介于中间的原子一起形成任选被取代的杂环烷基环、杂环烯基环或杂芳基环。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中选自
49.根据权利要求47所述的化合物，其中选自
50.根据权利要求47所述的化合物，其中选自
51.根据权利要求47所述的化合物，其中选自
52.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中m为1。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中ra为卤代、烷基、烷氧基或环烷氧基。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中ra为卤代。
55.根据权利要求53所述的化合物，其中ra为氟代或氯代。
56.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中m为2。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中每一个出现的ra独立地为卤代、烷基、烷氧基或环烷氧基。
58.根据权利要求56所述的化合物，其中至少一个出现的ra为卤代。
59.根据权利要求56所述的化合物，其中至少一个出现的ra为氟代或氯代。
60.根据权利要求1-59中任一项所述的化合物，其中j表示–oh或–nh2。
61.根据权利要求1-60中任一项所述的化合物，其中j表示–oh。
62.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物，其中n为0。
63.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物，其中n为1。
64.根据权利要求63所述的化合物，其中rb为卤代或甲基。
65.根据权利要求63所述的化合物，其中rb为卤代。
66.根据权利要求63所述的化合物，其中rb为氟代。
67.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中p为0。
68.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中p为1。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中ri为烷基或烷氧基。
70.根据权利要求1-69中任一项所述的化合物，其中rc表示任选被取代的杂环烷基。
71.根据权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中rc表示任选被取代的哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基或2,6-二氮杂螺[3.3]庚基。
72.根据权利要求1-71中任一项所述的化合物，其中rc表示哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其各自任选地被一个或多个选自氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基、烷氧基烷基、卤代、氧代、羟基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、酰胺基和烷氧基的取代基所取代。
73.根据权利要求1-72中任一项所述的化合物，其中rc表示被烷基取代的哌嗪基。
74.根据权利要求1-69中任一项所述的化合物，其中rc选自
75.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自下表：
76.根据权利要求1所述的化合物，所...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·K·施奥，M·卡拉曼，M·J·毕夏普，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：
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