[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶的制备方法技术

本发明专利技术涉及[1,2,4]‑三唑并[4,3‑a]吡啶的制备方法。具体地，在此公开用于制备[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶、尤其是(R)‑6‑(1‑(8‑氟‑6‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑3‑基)乙基)‑3‑(2‑甲氧基乙氧基)‑1,6‑萘啶‑5(6H)‑酮以及其前驱体的方法，例如该方法包括使(R)‑N'‑(3‑氟‑5‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑(2‑甲氧基乙氧基)‑5‑氧代基‑1,6‑萘啶‑6(5H)‑基)丙酰肼(“HYDZ”)：(HYDZ)在足以形成(R)‑6‑(1‑(8‑氟‑6‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑3‑基)乙基)‑3‑(2‑甲氧基乙氧基)‑1,6‑萘啶‑5(6H)‑酮(“A”)：(A)的条件下反应。

Preparation of [1,2,4]- three azole and [4,3-a] pyridine

The invention relates to a preparation method of [1,2,4] - three azole and [4,3 - a] pyridine. \u5177\u4f53\u5730\uff0c\u5728\u6b64\u516c\u5f00\u7528\u4e8e\u5236\u5907[1,2,4]\u4e09\u5511\u5e76[4,3\u2011a]\u5421\u5576\u3001\u5c24\u5176\u662f(R)\u20116\u2011(1\u2011(8\u2011\u6c1f\u20116\u2011(1\u2011\u7532\u57fa\u20111H\u2011\u5421\u5511\u20114\u2011\u57fa)\u2011[1,2,4]\u4e09\u5511\u5e76[4,3\u2011a]\u5421\u5576\u20113\u2011\u57fa)\u4e59\u57fa)\u20113\u2011(2\u2011\u7532\u6c27\u57fa\u4e59\u6c27\u57fa)\u20111,6\u2011\u8418\u5576\u20115(6H)\u2011\u916e\u4ee5\u53ca\u5176\u524d\u9a71\u4f53\u7684\u65b9\u6cd5\uff0c\u4f8b\u5982\u8be5\u65b9 \u6cd5\u5305\u62ec\u4f7f(R)\u2011N'\u2011(3\u2011\u6c1f\u20115\u2011(1\u2011\u7532\u57fa\u20111H\u2011\u5421\u5511\u20114\u2011\u57fa)\u5421\u5576\u20112\u2011\u57fa)\u20112\u2011(3\u2011(2\u2011\u7532\u6c27\u57fa\u4e59\u6c27\u57fa)\u20115\u2011\u6c27\u4ee3\u57fa\u20111,6\u2011\u8418\u5576\u20116(5H)\u2011\u57fa)\u4e19\u9170\u80bc(\u201cHYDZ\u201d)\uff1a(HYDZ)\u5728\u8db3\u4ee5\u5f62\u6210(R)\u20116\u2011(1\u2011(8\u2011\u6c1f\u20116\u2011(1\u2011\u7532\u57fa\u20111H\u2011\u5421\u5511\u20114\u2011\u57fa)\u2011[1,2,4]\u4e09 The reaction of azobenzo [4,3_a] pyridine_3_ethyl](2_methoxyethoxy) 1,6_naphthalidine_5(6H)(\A\):(A).

【技术实现步骤摘要】
[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶的制备方法本专利技术申请是基于申请日为2014年6月24日、申请号为201480036087.6(国际申请号为PCT/US2014/043925)、名称为“[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶的制备方法”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e)，本文中请求2013年6月24日申请的美国临时专利申请案序列号61/838,856的权益，且所述临时专利申请案的公开以引用的方式并入本文中。专利技术背景专利
本公开涉及用于制备[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，包括适用作癌症治疗剂及组合物的此类化合物，以及用于制备其前驱体的方法及工艺。本公开包含立体特异性方法及工艺。相关技术描述一些[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶适用于治疗例如癌症、尤其是胃癌、食道癌、NSCLC、黑色素瘤以及胰脏癌的疾病。PCT公开案WO2008/008539及WO09/091374(各以引用的方式并入本文中)描述三唑并吡啶及制备其的一些方法。专利技术概述本公开的一个方面为在足以形成(R)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(“A”)的条件下：使(R)-N'-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5H)基)丙酰肼(“HYDZ”)反应的方法：任选地，反应包括使HYDZ与硫磷杂环丁烷化合物接触。或者，反应任选包括使HYDZ与磷(V)脱水剂接触。当反应包括使HYDZ与脱水剂接触时，反应可任选在碱存在下进行。此外，化合物A可任选与酸在足以形成化合物A的盐的条件下接触。或者，化合物A可任选与pH值为至少7的富含水的溶剂在足以形成化合物A的单水合物形式的条件下接触。本专利技术的另一个方面为一种形成HYDZ的方法，其通过使(R)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(“NAPA”)：与3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(“PYRH”)：及偶合剂且在足以形成HYDZ的条件下反应：NAPA可为盐，其包含例如HCl、HBr、磺酸、二异丙胺或钾。本专利技术的再一个方面为一种形成NAPA的方法，其通过将3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(“NAPH”)：及碱在足以形成NAPA的条件下混合：其中R1为Br、Cl、I或OTf，且R2为COOH或C1-3烷基酯，且当R2为C1-3烷基酯时形成NAPA的方法进一步包括使C1-3烷基酯水解形成酸。本专利技术的一个相关方面为一种形成NAPH的方法，其通过(i)将式(I)的甲基烟酸酯：其中R3为Cl、Br或I，且R4为烷基，与1,3,5-三嗪及碱在足以形成式(II)的萘啶酮的条件下混合：以及(ii)将式(II)的萘啶酮与甲氧基乙醇、碱以及铜(I)催化剂在足以形成NAPH的条件下混合：在再一个相关方面中，本专利技术涉及一种形成NAPH的方法，其通过(i)将经保护的N-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶：其中PG为保护基且R8为烷基，与1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐：及碱在足以形成式(III)的萘啶的条件下混合：以及(ii)在足以形成下式的NAPH的条件下酸化式(III)的萘啶。本专利技术的再一个方面为一种方法，其包括(i)将4-氨基-2-烷氧基吡啶：其中R8为烷基，与式(IV)的特戊酰基化合物：其中R5为Cl、Br或OC(O)烷基，及碱在足以形成N-(2-烷氧基吡啶-4-基)特戊酰胺的条件下混合：(ii)将N-(2-烷氧基吡啶-4-基)特戊酰胺与锂试剂在足以形成经保护的N-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶的条件下混合：(iii)将经保护的N-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶与1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐：及碱在足以形成式(III)的萘啶的条件下混合：以及(iv)在足以形成3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(“NAPH”)的条件下：酸化式(III)的萘啶。本专利技术的再一个方面为一种方法，其包括(i)将3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(“NAPH”)：及碱在足以形成NAPA的条件下混合：其中R1为Br、Cl、I或OTf，且R2为COOH或C1-3烷基酯，且当R2为C1-3烷基酯时，形成NAPA的方法进一步包括使C1-3烷基酯水解形成酸；(ii)将NAPA与3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(“PYRH”)：及偶合剂且在足以形成(R)-N'-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5H)基)丙酰肼(“HYDZ”)的条件下混合：以及(iii)使HYDZ在足以形成(R)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(“A”)的条件下反应：自以下实施方式的评述，其他方面及优点将易于为本领域技术人员所清楚了解。虽然本文公开的方法容许有各种形式的实施方式，但下文的描述包含特定实施方式，条件是本公开为例示性的，且不希望将本专利技术限制于本文所述的特定实施方式。对于本文所述的组合物及方法，涵盖任选存在的特征，包括但不限于组分、其组成范围、取代基、条件以及步骤，是选自本文所提供的各种方面、实施方式以及实施例。专利技术详述本文公开制备(R)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物A)或其盐(例如盐酸盐)：以及其单水合物形式：化合物A宜经由三种活性医药成分(API)起始物质的汇集合成制备：3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(“NAPH”)、3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(“PYRH”)以及S-丙酸或丙酸酯。下文展示用于制备化合物A的总体流程。化合物A的光学纯度在合成工艺期间通过进入起始物质的质量与用于转变的特定试剂两方面来控制。手性纯度在偶合反应(第二步骤)与脱水反应(第三步骤)期间保持。本文公开的制备化合物A的方法有利地产生一种稳固、可大规模操作、有效的工艺。定义化合物可通过本文中的其化学结构和/或化学名称来鉴别。当化学结构与化学名称矛盾时，化学结构决定本文中化合物的鉴定。本文所述的化合物可含有一或多个手性中心和/或双键，因此可以例如双键异构体(亦即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体的立体异构体形式存在。因此，在本说明书范畴内以相对构型完全或部分描绘的任何化学结构涵盖所说明化合物的所有可能对映异构体与立体异构体，包含立体异构体纯形式(例如几何学上纯、对映异构性纯或非对映异构性纯)以及对映异构体及立体异构体混合物。对映异构体及立体异构体混合物可使用为本领域技术人员所熟知的分本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种方法，其包括使(R)‑N'‑(3‑氟‑5‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑(2‑甲氧基乙氧基)‑5‑氧代基‑1,6‑萘啶‑6(5H)‑基)丙酰肼(“HYDZ”)：

【技术特征摘要】
2013.06.24 US 61/838,8561.一种方法，其包括使(R)-N'-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酰肼(“HYDZ”)：在足以形成(R)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(“A”)的条件下反应：2.如权利要求1的方法，其中所述反应包括使所述HYDZ与硫磷杂环丁烷化合物接触。3.如权利要求2的方法，其中所述硫磷杂环丁烷化合物包括2,4-双(芳基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷2,4-二硫化物化合物。4.如权利要求2的方法，其进一步包括使化合物A与pH值为至少7的富含水的溶剂在足以形成化合物A的单水合物形式的条件下接触。5.如权利要求1的方法，其进一步包括使化合物A与酸在足以形成化合物A的盐的条件下接触。6.如权利要求1的方法，其进一步包括使化合物A在包括醇及...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·比欧，E·方，J·E·谬内，S·卫德曼，A·威尔斯里，
申请(专利权)人：安进公司，
类型：发明
国别省市：美国,US