包含治疗剂的治疗性纳米颗粒及其制备和使用方法技术

本公开总体上涉及包含基本上疏水的碱、酸性治疗剂和聚合物的纳米颗粒。其他方面包括制造和使用这种纳米颗粒的方法。 1

Therapeutic nanoparticles containing therapeutic agents and their preparation and use

The disclosure generally relates to nanoparticles containing essentially hydrophobic alkali, acidic therapeutic agents and polymers. Other aspects include the way to make and use this nanoparticle. One

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含治疗剂的治疗性纳米颗粒及其制备和使用方法相关申请的交叉引用本申请要求以其整体并入的2015年10月30日提交的美国临时申请号62/248,551的优先权和权益。背景将某些药物递送给患者(例如靶向特定组织或细胞类型或靶向具体患病组织而非正常组织)或控制药物释放的系统早已被认为是有益的。例如，包含活性药物并且例如靶向特定组织或细胞类型或靶向具体患病组织而非正常组织的治疗剂可以减少未靶向的身体组织中药物的量。当治疗诸如癌症的疾病状态时，这是特别重要的，其中期望细胞毒性剂量的药物被递送至癌细胞而不杀死周围的非癌性组织。有效的药物靶向可以减少抗癌治疗中常见的不良并且有时危及生命的副作用。另外，这样的治疗剂可能允许药物达到他们本来无法达到的某些组织。提供控制释放和/或靶向治疗的治疗剂也必须能够递送有效量的药物，这在其他纳米颗粒递送系统中是已知的限制。例如，制备每个纳米颗粒都具有适量药物的纳米颗粒系统，同时保持纳米颗粒的尺寸足够小以具有有利的递送性质可能是一个挑战。含有至少一个酸性基团的治疗剂代表一组重要的治疗剂。然而，这类药物的纳米颗粒制剂常常受到不希望的性质的阻碍，例如爆发释放曲线和不良的载药量。因此，需要纳米颗粒治疗剂和制备这样的纳米颗粒的方法，所述纳米颗粒能够递送治疗水平的酸性治疗剂以治疗疾病，同时还减少患者副作用。例如，非甾体类抗炎药(NSAIDS)制剂的载药量差和/或释放特性差。概述本文描述了包含含有至少一个酸性基团的治疗剂的聚合纳米颗粒，以及制造和使用这种治疗性纳米颗粒的方法。在一个方面，提供了治疗性纳米颗粒。所述治疗性纳米颗粒包含约0.05至约30重量%的基本上疏水的碱；约0.2至约20重量%的酸性治疗剂；其中所述疏水性碱的pKa比所述酸性治疗剂的pKa大至少约1.0pKa单位；和约50至约99.75重量%的二嵌段聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物或二嵌段聚(乳酸-共-乙醇酸)-聚(乙)二醇共聚物，其中所述治疗性纳米颗粒包含约10至约30重量%的聚(乙)二醇。另一方面，提供了治疗性纳米颗粒。所述治疗性纳米颗粒包含基本上疏水的碱；约0.2至约20重量%的酸性治疗剂，其中酸性治疗剂的pKa比疏水性碱的pKa大至少约1.0pKa单位，并且其中基本上疏水的碱与酸性治疗剂的摩尔比为约0.25:1至约2:1；和约50至约99.75重量%的二嵌段聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物或二嵌段聚(乳酸-共-乙醇酸)-聚(乙)二醇共聚物，其中所述治疗性纳米颗粒包含约10至约30重量%的聚(乙)二醇。在一些实施方案中，基本上疏水的碱与酸性治疗剂的摩尔比为约0.5:1至约1.5:1，或约0.75:1至约1.25:1。在一些实施方案中，酸性治疗剂的pKa比疏水性碱的pKa大至少约2.0pKa单位，或比疏水性碱的pKa大至少约4.0pKa单位。又一方面，提供了治疗性纳米颗粒。所述治疗性纳米颗粒包含疏水性离子对，所述疏水性离子对包含疏水性碱和具有至少一个可电离酸部分的治疗剂；其中所述酸性治疗剂与所述疏水性碱的pKa之间的差异为至少约1.0pKa单位；和约50至约99.75重量％的二嵌段聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物，其中所述聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物具有数均分子量为约15kDa至约20kDa的聚(乳酸)和数均分子量为约4kDa至约6kDa的聚(乙)二醇。在一些实施方案中，酸性治疗剂和疏水性碱的pKa之间的差异为至少约2.0pKa单位，或至少约4.0pKa单位。在一些实施方案中，涉及的治疗性纳米颗粒还包含约0.05至约20重量%的疏水性碱。在一些实施方案中，基本上疏水的碱具有约2至约7的logP。在一些实施方案中，基本上疏水的碱在水中具有约5至约14，或约9至约14的pKa。在一些实施方案中，基本上疏水的碱和酸性治疗剂在治疗性纳米颗粒中形成疏水性离子对。在一些实施方案中，疏水性碱是疏水性胺。例如，在某些实施方案中，疏水性胺选自辛胺、十二烷胺、十四烷胺、油胺、三辛胺、N-(苯甲基)苯乙胺、N,N'-二苄基乙二胺和N-乙基二环己胺及其组合。在一些实施方案中，疏水性碱包含选自胺、亚胺、含氮杂芳基碱、磷腈、肼和胍的可质子化官能团。在一些实施方案中，酸性治疗剂包含羧酸官能团。在一些实施方案中，酸性治疗剂包含含硫的酸性官能团。例如，在某些实施方案中，含硫的酸性官能团选自次磺酸、亚磺酸、磺酸和硫酸。在一些实施方案中，酸性治疗性酸的pKa为约-3至约7，或约1至约5。在一些实施方案中，涉及的治疗性纳米颗粒还包含约1至约15重量％的酸性治疗剂，或约2至约15重量％的酸性治疗剂，或约4至约15重量％的酸性治疗剂，或约5至约10重量%的酸性治疗剂，或约2至约5重量%的酸性治疗剂。在一些实施方案中，所述治疗剂是非甾体类抗炎药(NSAID)。例如，在某些实施方案中，所述非甾体类抗炎药选自双氯芬酸、酮咯酸、罗非昔布、塞来昔布及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，涉及的治疗性纳米颗粒的流体动力学直径为约60至约150nm，或约90至约140nm。在一些实施方案中，当在37℃下置于磷酸盐缓冲溶液中时，涉及的治疗性纳米颗粒基本上保留治疗剂至少1分钟。在一些实施方案中，当在37℃下置于磷酸盐缓冲溶液中时，涉及的治疗性纳米颗粒基本上立即释放小于约30％的治疗剂。在一些实施方案中，当在37℃下置于磷酸盐缓冲溶液中2小时后，涉及的治疗性纳米颗粒基本上立即释放小于约60％的治疗剂。在一些实施方案中，当在37℃下置于磷酸盐缓冲溶液中时，涉及的治疗性纳米颗粒在约1小时释放约10至约45％的治疗剂。在一些实施方案中，涉及的治疗性纳米颗粒具有与对照纳米颗粒的释放曲线基本相同的释放曲线，所述对照纳米颗粒除了不含基本上疏水的碱以外与治疗性纳米颗粒基本上相同，。在一些实施方案中，聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物的聚(乳)酸的数均分子量分数为约0.6至约0.95，或约0.6至约0.8，或约0.75至约0.85，或约0.7至约0.9。在一些实施方案中，涉及的治疗性纳米颗粒还包含约10至约25重量％的聚(乙)二醇，或约10至约20重量％的聚(乙)二醇，或约15至约25重量％的聚(乙)二醇，或者约20至约30重量%的聚(乙)二醇。在一些实施方案中，聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物具有数均分子量为约15kDa至约20kDa的聚(乳)酸和数均分子量为约4kDa至约6kDa的聚(乙)二醇。在一些实施方案中，涉及的治疗性纳米颗粒还包含约0.2至约30重量％的用靶向配体官能化的聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物。在一些实施方案中，涉及的治疗性纳米颗粒还包含约0.2至约30重量％的用靶向配体官能化的聚(乳)酸-共-聚(乙醇)酸-聚(乙)二醇共聚物。例如，在一些实施方案中，靶向配体与聚(乙)二醇共价结合。在一些实施方案中，疏水性碱是聚电解质。在一些实施方案中，所述聚电解质选自聚胺和聚吡啶。在一些实施方案中，所述聚胺选自聚乙烯亚胺、聚赖氨酸、聚烯丙胺和壳聚糖。在另一方面，提供了治疗性纳米颗粒。通过下列方式制备所述治疗性纳米颗粒:乳化包含第一聚合物、酸性治疗剂和基本上疏水的碱的第一有机相，由此形成乳液相；淬灭乳液相从而形成淬灭相；并过滤淬灭相以回收治疗性纳米颗粒。在又一方面，提供了药学上可接受的组合物。所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗性纳米颗粒，其包含:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.30 US 62/2485511.治疗性纳米颗粒，其包含:约0.05至约30重量％的基本上疏水的碱；约0.2至约20重量％的酸性治疗剂；其中所述疏水性碱的pKa比所述酸性治疗剂的pKa大至少约1.0pKa单位；和约50至约99.75重量%的二嵌段聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物或二嵌段聚(乳酸-共-乙醇酸)-聚(乙)二醇共聚物，其中所述治疗性纳米颗粒包含约10至约30重量%的聚(乙)二醇。2.治疗性纳米颗粒，其包含:基本上疏水的碱；约0.2至约20重量%的酸性治疗剂，其中所述酸性治疗剂的pKa比所述疏水性碱的pKa大至少约1.0pKa单位，并且其中所述基本上疏水的碱与所述酸性治疗剂的摩尔比为约0.25:1至约2:1；和约50至约99.75重量%的二嵌段聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物或二嵌段聚(乳酸-共-乙醇酸)-聚(乙)二醇共聚物，其中所述治疗性纳米颗粒包含约10至约30重量%的聚(乙)二醇。3.如权利要求2所述的治疗性纳米颗粒，其中所述基本上疏水的碱与所述酸性治疗剂的摩尔比为约0.5:1至约1.5:1。4.如权利要求2所述的治疗性纳米颗粒，其中所述基本上疏水的碱与所述酸性治疗剂的摩尔比为约0.75:1至约1.25:1。5.如权利要求1-4中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中所述酸性治疗剂的pKa比所述疏水性碱的pKa大至少约2.0pKa单位。6.如权利要求1-4中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中所述酸性治疗剂的pKa比所述疏水性碱的pKa大至少约4.0pKa单位。7.治疗性纳米颗粒，其包含:疏水性离子对，所述疏水性离子对包含疏水性碱和具有至少一个可电离酸部分的治疗剂；其中所述酸性治疗剂与所述疏水性碱的pKa之间的差异为至少约1.0pKa单位；和约50至约99.75重量％的二嵌段聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物，其中所述聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物具有数均分子量为约15kDa至约20kDa的聚(乳酸)和数均分子量为约4kDa至约6kDa的聚(乙)二醇。8.如权利要求7所述的治疗性纳米颗粒，其中所述酸性治疗剂与所述疏水性碱的pKa之间的差异为至少约2.0pKa单位。9.如权利要求7所述的治疗性纳米颗粒，其中所述酸性治疗剂与所述疏水性碱的pKa之间的差异为至少约4.0pKa单位。10.如权利要求7-9中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其包含约0.05至约20重量%的疏水性碱。11.如权利要求1-10中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中所述基本上疏水的碱的logP为约2至约7。12.如权利要求1-11中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中所述基本上疏水的碱在水中的pKa为约5至约14。13.如权利要求1-11中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中所述基本上疏水的碱在水中的pKa为约9至约14。14.如权利要求1-13中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中所述基本上疏水的碱和所述酸性治疗剂在所述治疗性纳米颗粒中形成疏水性离子对。15.如权利要求1-14中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中所述疏水性碱为疏水性胺。16.如权利要求15所述的治疗性纳米颗粒，其中所述疏水性胺选自辛胺、十二烷胺、十四烷胺、油胺、三辛胺、N-(苯甲基)苯乙胺、N,N'-二苄基乙二胺和N-乙基二环己胺及其组合。17.如权利要求1-14中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中所述疏水性碱包含选自胺、亚胺、含氮杂芳基碱、磷腈、肼和胍的可质子化官能团。18.如权利要求1-17中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中所述酸性治疗剂包含羧酸官能团。19.如权利要求1-17中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中所述酸性治疗剂包含含硫的酸性官能团。20.如权利要求19所述的治疗性纳米颗粒，其中所述含硫的酸性官能团选自次磺酸、亚磺酸、磺酸和硫酸。21.如权利要求1-20中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中所述酸性治疗性酸的pKa为约-3至约7。22.如权利要求1-20中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中所述酸性治疗性酸的pKa为约1至约5。23.如权利要求1-22中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其包含约1至约15重量%的所述酸性治疗剂。24.如权利要求1-22中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其包含约2至约15重量%的所述酸性治疗剂。25.如权利要求1-22中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其包含约4至约15重量%的所述酸性治疗剂。26.如权利要求1-22中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其包含约5至约10重量%的所述酸性治疗剂。27.如权利要求1-22中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其包含约2至约5重量%的所述酸性治疗剂。28.如权利要求1-27中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中所述治疗剂为非甾体类抗炎药(NSAID)。29.如权利要求28所述的治疗性纳米颗粒，其中所述非甾体类抗炎药选自双氯芬酸、酮咯酸、罗非昔布、塞来昔布及其药学上可接受的盐。30.如权利要求1-29中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中所述治疗性纳米颗粒的流体动力学直径为约60至约150nm。31.如权利要求1-29中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中流体动力学直径为约90至约140nm。32.如权利要求1-31中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中当在37℃置于磷酸盐缓冲溶液中时，所述治疗性纳米颗粒基本上保留治疗剂至少1分钟。33.如权利要求1-32中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中当在37℃置于磷酸盐缓冲溶液中时，所述治疗性纳米颗粒基本上立即释放小于约30％的治疗剂。34.如权利要求1-32中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中当在37℃置于磷酸盐缓冲溶液中时，所述治疗性纳米颗粒基本上立即释放小于约60％的治疗剂。35.如权利要求1-32中任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中当在37℃置于磷酸盐缓冲溶液中时，所述治...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋英镐，M·C·费盖雷多，D德威特，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：美国,US