包含8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮或其药学上可接受的盐的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包括利拉利汀或其药学上可接受盐作为活性成分的药物组合物，其中所述药物组合物不包括粘合剂并且其中所述药物组合物通过直接压片获得。 1

Containing 8-[(3R) -3- amino -1- piperidine]-7- (2- butyyne -1- group) -3,7- two h -3- methyl -1-[4- methyl -2- quinazolyl) methyl]-1H- purine two ketone or pharmaceutically acceptable salt

The present invention relates to a pharmaceutical composition including the active component of a lithium salt or its pharmaceutically acceptable salt, in which the pharmaceutical composition does not include an adhesive and the pharmaceutical composition is obtained by direct compression. One

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮或其药学上可接受的盐的药物组合物
本专利技术涉及包含8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(利拉利汀)或利拉利汀的药学上可接受的盐的药物组合物，制备该药物组合物的方法，以及该药物组合物治疗代谢紊乱，例如2型糖尿病的用途。
技术介绍
利拉利汀8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮用作二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂并且当前用于治疗2型糖尿病。WO2004/018468公开了利拉利汀、其盐、制备利拉利汀和其盐的方法、以及利拉利汀和其盐用于治疗特定疾病的用途。WO2007/128721公开了利拉利汀的晶型物A、B、C、D和E以及制备这些晶型物的方法。它也公开了根据WO2004/018468制备的利拉利汀的形式是晶型物A和晶型物B的混合物。WO2007/128724公开了包括具有氨基的DPPIV抑制剂化合物的药物组合物，例如利拉利汀或其盐、第一稀释剂、第二稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。WO2014/026939公开了包括利拉利汀或其盐、甘露醇、共聚维酮和硬脂酸镁的药物组合物，制备该药物组合物的方法以及包括该药物组合物的容器。但是，有需要提供可通过不使用溶剂并且生产步数少的更高效生产方法获得的药物组合物。特别地，应该使用少量的赋形剂以降低方法的复杂性，具体为减少人工干预(加入赋形剂、混合步骤)的次数、减少使用分析方法(使用前对每种赋形剂进行释放分析)的次数和降低整体生产成本。然而，通过所述更高效生产方法获得的药物组合物需要具有合适的性质，这些性质使得它们能在高速生产设备上以工业规模处理同时服用后能在胃肠道快速溶解，以及活性成分适当的含量均匀度和足够的存储稳定性。含量均匀度非常重要，因为利拉利汀在药物组合物中为低含量，以重量计大约为0.5％到5％。
技术实现思路
人们惊讶地发现，包括利拉利汀或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物实现了上述目的，其中该药物组合物不包括粘合剂并且其中该药物组合物通过直接压片获得。意外的发现是，一种赋形剂即粘合剂可以被省略，其之前被认为是必备赋形剂。和现有技术工艺相比更少量的赋形剂结合任意溶剂的省略降低了生产过程的复杂性。其结果是，该药物组合物的整体生产成本可被降到最低。意外的是，人们发现省略粘合剂结合利用直接压片来生产该药物组合物没有消极地影响其溶解速率和含量均匀度并且允许高速工业生产，由此允许以低成本生产该药物组合物。具体实施方式本专利技术第一方面，提供了包括利拉利汀或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，其中该药物组合物不包括粘合剂并且其中该药物组合物通过直接压片而获得。粘合剂，在本专利技术的意义中，是选自：乳糖(包括无水乳糖和单水乳糖)、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(具有其他乙烯基衍生物的乙烯吡咯烷酮的共聚物)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC，包括任意取代级别的HPC，特别是低取代的HPC)、预凝胶化淀粉、微晶纤维素、聚乙二醇和支链淀粉(pullulan)的化合物。利拉利汀的药学上可接受的盐是，例如WO2010/072776中限定的盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、延胡索酸盐、水杨酸盐、乙醇酸盐、丙二酸盐和龙胆酸盐，特别是WO2012/152837中限定的苯甲酸盐。以重量计，利拉利汀或其药学上可接受的盐优选以0.5％到5％，更优选1％到4％，甚至更优选2％到3％的含量存在于该药物组合物中。本专利技术第二方面，提供了包括利拉利汀和其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，其中该药物组合物不包括粘合剂，其中该药物组合物通过直接压片获得，并且其中该药物组合物另外包括一种或多种选自稀释剂、崩解剂和润滑剂的赋形剂。以该药物组合物的重量计，该一种或多种稀释剂优选以60％到99.5％，更优选75％到99.5％，甚至更优选85％到99.5％，最优选95％到99.5％的含量存在于该药物组合物中。以该药物组合物的重量计，该一种或多种崩解剂优选以1％到15％，更优选1％到10％的含量存在于该药物组合物中。以该药物组合物的重量计，该一种或多种润滑剂优选以0.01％到5％，更优选0.1％到3％，甚至更优选0.5％到2％的含量存在于该药物组合物中。本专利技术第二方面的优选实施例中，所述稀释剂包括无水磷酸氢钙。在本专利技术第二方面的甚至更优选的实施例中，无水磷酸氢钙是存在于该组合物中的唯一稀释剂。因其促进适当含量均匀度的压实和流动特性和在通过直接压片进行大规模生产期间适合处理的特性，使用无水磷酸氢钙作为稀释剂是有利的。此外，其不会影响活性成分的稳定性并且不会延长该药物组合物的溶解。本专利技术第二方面的替代优选实施例中，所述稀释剂包括无水磷酸氢钙和甘露醇的组合。在本专利技术第二方面的甚至更优选的替代实施例中，无水磷酸氢钙和甘露醇是存在于该组合物中的唯一稀释剂。基于无水磷酸氢钙和甘露醇的组合总量，以重量计，无水磷酸氢钙优选以20％到50％，更优选30％到50％，甚至更优选35％到45％的含量存在于该药物组合物中。基于无水磷酸氢钙和甘露醇的组合总量，以重量计，甘露醇，优选以50％到80％，更优选50％到70％，甚至更优选55％到65％存在于该药物组合物中。使用无水磷酸氢钙和甘露醇的组合的优势在于其促进适宜的含量均匀度的良好的压实性和流动性以及在通过直接压片(directcompression)进行生产期间的适合处理的特性。此外，无水磷酸氢钙和甘露醇都不是吸湿性的并且它们不会消极地影响活性成分的稳定性。进一步地，它们不会不利地影响该药物组合物的溶解特性。对于一些药物组合物，例如咀嚼片剂，口腔崩解片剂或泡腾片剂，使用甘露醇的额外优势在于其具有甜味和在口中赋予冰凉感觉。本专利技术第二方面的另一个实施例中，该药物组合物优选包括选自硬脂酸镁、滑石、硬脂酸、山嵛酸钙、硬脂酸钙和硬脂酰富马酸钠的润滑剂。特别优选的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠。最优选的润滑剂是硬脂酰富马酸钠。本专利技术第二方面的另一个实施例中，该药物组合物优选包括选自淀粉(例如玉米淀粉)、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠(sodiumstarchglycolate)和交联羧甲基纤维素钠的崩解剂。更优选地，选择的崩解剂是来自羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。本专利技术第二方面的另一个实施例中，该药物组合物，其通过直接压片而获得，优选包括，更优选由利拉利汀或其药学上可接受的盐、无水磷酸氢钙、选自羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的崩解剂和选自硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠的润滑剂组成。本专利技术第二方面的另一个实施例中，该药物组合物，其通过直接压片而获得，优选包括，更优选由利拉利汀或其药学上可接受的盐、无水磷酸氢钙、交联聚维酮和硬脂酰富马酸钠组成。本专利技术第二方面的另一个实施例中，该药物组合物，其通过直接压片而获得，优选包括，更优选由利拉利汀或其药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，包括利拉利汀或其药学上可接受的盐作为活性成分，其中，所述药

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.09 EP 15189208.01.一种药物组合物，包括利拉利汀或其药学上可接受的盐作为活性成分，其中，所述药物组合物不包括粘合剂并且所述药物组合物通过直接压片获得。2.根据权利要求1所述的药物组合物，另外包括选自稀释剂、崩解剂和润滑剂的一种或多种赋形剂。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述稀释剂是无水磷酸氢钙。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，无水磷酸氢钙是所述组合物中出现的唯一稀释剂。5.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中，所述稀释剂是无水磷酸氢钙和甘露醇的组合。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，无水磷酸氢钙和甘露醇是所述组合物中出现的唯一稀释剂。7.根据权利要求2到6中任一项所述的药物组合物，其中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石、硬脂酸、山嵛酸钙、硬脂酸钙和硬脂酰富马酸钠。8.根据权利要求2到7中任一项所述的药物组合物，其中，所述崩解剂选自淀粉、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物不包括粘合剂并且不包括崩解剂，其中所述药物组合物通过直接压片...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈斯·克里克勒尔，
申请(专利权)人：赫克萨尔股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE