金刚烷基胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种制备式（Ⅳ）的特定金刚烷基胺的方法、用于该方法的中间体以及制备该中间体的方法，其中Ｒ、Ｒ′各自为甲基，且Ｘ为卤素。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备特定金刚烷基胺化合物的方法、用于该方法的中 间体以及制备该中间体的方法。已知金刚烷基胺长久以来都是一类有价值的药物。例如，美金刚(Memantine)盐酸盐(l-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐，式IVa )是一种无 竟争性的NMDA (iV-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂，<formula>formula see original document page 5</formula>(IVa)其用作治疗阿尔茨海默氏病的新手段。作为Axura⑧乾改市场的美金 刚盐酸盐是第一种通过该作用机理起作用的AD治疗化合物。美金刚用于 治疗痉挛和痴呆综合症，已经在德国上市超过20年了。金刚烷胺(Amantadine)盐酸盐(l-t^金刚烷，式IVb)是一种用于治疗 特定流行性感冒传染(A型)的抗病毒药。<formula>formula see original document page 5</formula>，Vb)所述化合物也是一种用于治疗帕金森病的抗运动障碍药。US 3,391,142披露了一种从l-溴-3,5-二甲基金刚烷开始，使其与乙腈 在浓硫酸中反应以生成乙酰M衍生物，然后在碱性水解条件下裂解，而 制备美金刚盐酸盐的方法。根据WO 01/053234，金刚烷在含有无水乙腈、氟和路易斯酸的反应介 质中转化为N-(l-金刚烷基)乙酰胺。该化合物可以在酸性或碱性条件下裂 解，从而生成^金刚烷。为了避免与高毒性HCN的反应，几个方法描述了二甲基金刚烷类与 尿素或甲酰胺的反应(WO 05/023753, RU 2246482， DE 23184461， EP 0392059， CZ 288445)。制*刚烷基胺的常规方法存在许多问题。至少一些步骤的产率较低， 反应时间相对较长，需要危险的反应条件和/或溶剂，和/或一些溶剂的使用 会在最终产物的纯化中引起困难。因此，需要一种改进的制备高纯金刚烷基胺、特别是美金刚盐酸盐或 金刚烷胺盐酸盐的方法，其克服了上述问题，因而提供了一种在工业， 上经济可行的方法。因此，本专利技术的一方面涉及一种制备式(IV)的金刚烷基胺的方法，<formula>formula see original document page 6</formula>其中R和R'各自为甲基，且X为卤素，该方法包括以下步骤(i)使式(I)化合物与硫脲反应，<formula>formula see original document page 6</formula>其中R、 R'和X各自如上所定义;(ii)对所得式(II)化合物进行酸处理;和(iii)分离出所得金刚烷基胺或其氢面酸盐。通常，X可为任意的离素，如氯、溴、碘。在本专利技术的特定实施方案 中，X为氯或溴。本专利技术的方法特别适用于通过使用式(I)化合物作为原材料制备美金刚 氢卣酸盐、特别是美金刚盐酸盐，其中R和R，各自为甲基，且X为卤素， 特别是氯或溴。本专利技术的另 一个方面涉及式(I)化合物，其中R和R'各自为甲基，且X为氯或溴。 式(I)化合物可以通过使式(III)化合物其中R1为羟基或囟素， 与卤代乙腈X-CH:rCN在酸性介质中反应而得到，其中X为卤素、特别是氯或溴。Rl例如为羟基、溴或氯，特别是羟基或溴。在整个申请中，X例如为溴或氯，特别是氯。式(III)化合物是已知的， 或者可以根据本身已知的方法获得。用于式(III)化合物与卣代乙腈、特别是氯乙腈反应的酸性介质适当地 包含强无机酸、特别是硫酸。酸性介质中的其它任选组分包含一种或多种 溶剂，例如有机酸，例如丙酸或特别是乙酸；和/或极性非质子溶剂，例如 N，N-二甲基甲酰胺(DMF);和金属盐催化剂，例如硫酸铁(III)。本专利技术的一个实施方案包括使l-羟基-3，5-二甲基金刚烷(式(III)化合 物，其中R为羟基)与氯乙腈在包含硫酸；有机酸，特别是乙酸；和任选的 DMF的溶液中反应。另一个实施方案包括使l-溴-3，5-二甲基金刚烷(式(III)化合物，其中R 为溴)与氯乙腈在包含硫酸、DMF、硫酸铁(III)，和任选的有机酸，特别是 乙酸的溶液中反应。式(III)化合物与卣代乙腈的反应有利地在温和的条件，例如温度为0 ~ 70°C，优选0。C 室温，特别是0 10。C下进行。通常，以温度不超出上述 极限的方式向反应物、溶剂和任选的催化剂的混合物中加入强无机酸。在 加入无才几酸之后，如果需要，可以将反应混合物在室温下或高温下保持适 于完成所述反应的一段时间，例如温度为50~100。C，优选70~80°<:，例 如保持至多120分钟，优选30~90分钟。最后，反应混合物以通常的方式 进行处理，例如通过在环境条件下用水将反应混合物水解、洗涤、分离和 干燥有机残余物，从而得到式(I)化合物，其中R和R'各自为甲基。其中R和R'各自为氢的式(I)化合物是已知的，例如从A. Jirgensons 等人，Synthesis (合成)2000， 12,1709得知，并且可以如其中所述制得。式(I)化合物与石危脲的反应有利地在适当的溶剂中在例如60 ~ 120。C的 温度，优选在反应混合物的回流温度下进行一段时间，例如大约4小时至 大约10小时。适当的溶剂例如为d-C4醇，例如甲醇、乙醇或者正丙醇或 异丙醇，特别是乙醇或异丙醇。所得式(II)化合物可以以常规的方式进行分 离，例如通过除去溶剂、洗涤、结晶和/或干燥。因此，本专利技术涉及如上所述的方法，其中反应步骤(i)在作为溶剂的 d-C4醇中进行。本专利技术的又一个目的是提供式(II)化合物，其中R和R'各自为曱基，且X为氯或溴。式(II)化合物随后在酸性介质中处理，以得到所需的金刚烷基胺或其氢 卣酸盐。优选的酸性介质例如为含水酸性介质或d-C4醇和酸的混合物， 或d-Q醇、水和酸的混合物。在式(II)化合物的转化步骤中，适当的酸例 如为有机C广C4羧酸，例如乙酸、丙酸或丁酸，特别是乙酸。可用的醇如 上所述，例如乙醇或异丙醇。通常，式(II)化合物在酸性介质中在回流下处 理对完成转化充分的时间，例如至多12小时，优选4~8小时。因此，本专利技术还涉及如上所述的方法，其中，步骤(ii)中的酸处理包括 在包含d-C4羧酸、特别是乙酸和选自由水和d-C4醇组成的组中的一种 或多种溶剂的介质中处理式(II)化合物。可以省略分离出式(II)化合物的步骤，而式(I)化合物可以通过用硫脲处 理式(I)化合物而直接转化为所需的金刚烷基胺或其氢囟酸盐，例如，在如 上所述的反应介质中在回流下，特别在包含如上所述的酸、水和/或d-C4 醇的反应介质中进行。在各情况下得到的金刚烷基胺可以以其游离碱的形式从反应混合物中 分离出来，例如，通过使所述反应溶液碱化并以已知的方式分离和纯化所 得产物。例如，反应混合物用碱金属氢氧化物，如氢氧化钠处理。在加入 适当的有机溶剂之后，可以进行相分离，然后可以对有机层进行典型的整 理步骤，如浓缩、结晶和/或干燥步骤。因此，本专利技术涉及根据上述限定方法的方法，其中，在步骤(iii)中，所述金刚烷基胺通过使所述反应溶液碱化而作为游离碱分离出。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅳ）的金刚烷基胺的方法，　＊＊＊　（Ⅳ）　其中Ｒ和Ｒ′各自为甲基，且Ｘ为卤素，　该方法包括以下步骤：　（ｉ）使式（Ⅰ）化合物与硫脲反应，　＊＊＊　（Ⅰ），　其中Ｒ、Ｒ′和Ｘ各自如上所定义；　（ｉｉ）对所得式（Ⅱ）化合物进行酸处理；　＊＊＊　（Ⅱ）　和　（ｉｉｉ）分离出所得金刚烷基胺或其氢卤酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C席坎德尔，
申请(专利权)人：赫克萨尔股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]